王 麗，王少微，賈 彤，孫曉佳，姚 杰，陳艷林，邢 珍

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)是治療冠狀動脈狹窄的主要手術方法，但手術創(chuàng)傷和心肌缺血再灌注等原因均可引起明顯的全身炎癥反應，會使促炎細胞因子釋放、補體激活、中性粒細胞浸潤和內皮細胞腫脹，從而導致心肌損傷，因此抑制非體外循環(huán)過程中的炎癥反應具有重要意義[1-4]。鹽酸右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，廣泛應用于ICU的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛或作為麻醉輔助劑[5]。由于其抑制交感神經的特性，能夠降低心率和心肌耗氧量，維持術中血流動力學穩(wěn)定，因此作為麻醉輔助劑被廣泛應用于各類手術中，是異丙酚的安全替代物[6-7]。近些年研究證明，右美托咪定具有抗炎及抗缺血再灌注損傷作用，其可能通過影響核轉錄因子κB p65(NF-κB p65)炎癥通路及上調血紅素加氧酶1(HO-1)抗氧化而對離體心臟缺血再灌注損傷產生保護作用[8-9]。然而，鹽酸右美托咪定與OPCAB過程中的炎癥細胞因子的關系尚不清楚。本研究通過監(jiān)測心肌損傷指標和相關因子含量，探討了鹽酸右美托咪定是否可通過抑制炎癥反應對OPCAB過程中的心肌缺血再灌注損傷提供保護作用，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1入組標準 冠狀動脈造影顯示2支及以上血管病變且符合OPCAB指征；年齡35～65歲，美國醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級，未曾使用過對免疫系統(tǒng)產生影響的藥物，肝、腎、肺功能未見明顯異常；左室射血分數>45%；近1個月內未發(fā)生心肌梗死；無心力衰竭病史及心臟手術史；糖尿病者血糖控制平穩(wěn)。NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；術前未使用抗氧化劑、糖皮質激素及免疫抑制類藥物；血氣分析、電解質以及血紅蛋白均處于正常范圍。

1.2排除及剔除標準 排除伴全身炎癥性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者，給藥前1個月內接受免疫抑制或抗炎藥物治療者，嚴重左心室功能受損者；剔除術中出現不良事件如手術意外需改變手術方式者。

1.3一般資料 選取2019年1月—2021年1月在河北北方學院附屬第一醫(yī)院擬擇期行OPCAB者60例，患者或其家屬均同意參與研究并簽署知情同意書，手術和麻醉均由同一組手術醫(yī)生及麻醉醫(yī)生共同完成。采用隨機數字表法將患者分為對照組和右美托咪定組，每組30例,2組患者年齡、性別、體質指數(BMI)、ASA分級、冠狀動脈造影血管病變情況、術前用藥情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。本研究經河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會批準(W2021033)。

表1 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術患者一般資料比較

1.4麻醉方法 所有患者均由同一手術組經正中胸骨切開進行OPCAB。術前30 min肌肉注射嗎啡0.1 m/kg、東莨菪堿0.3 mg。入手術室后，常規(guī)監(jiān)測五導聯(lián)心電圖和血氧飽和度，并連續(xù)監(jiān)測第二導聯(lián)。橈動脈穿刺置入導管連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。麻醉誘導前，經右側頸內靜脈置入雙腔中心靜脈導管，右美托咪定組以1.0 μg/kg的負荷量開始泵注右美托咪定(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20183219)15 min，然后改為0.5 μg/(kg·h)繼續(xù)泵注直至手術結束；對照組同期給予相同劑量的生理鹽水。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.05～0.10 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和順阿曲庫銨0.15 mg/kg；氣管插管后行機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，通氣頻率14次/min，I∶E=1∶2，呼氣末CO2分壓維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：丙泊酚3～5 mg/(kg·h)，舒芬太尼2 μg/(kg·h)，順阿曲庫銨0.1 mg/(kg·h)，維持BIS值40～60。右側頸內靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓，根據患者的血流動力學需要酌情輸注心血管活性用藥，使血流動力學指標波動幅度不超過基礎值20%。術中監(jiān)測肛溫、鼻咽溫度和尿量。

1.5觀察指標 記錄2組冠狀動脈搭橋時間、手術時間、需要正性肌力藥物支持例數；比較2組麻醉誘導前及術后15 min、術后6 h、術后12 h平均動脈壓(MAP)和心率(HR)，并在上述各時間點采集中心靜脈血，通過化學發(fā)光技術檢測血清心肌損傷指標[肌鈣蛋白I(cTnI)和肌鈣蛋白T(cTnT)]水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測相關炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)]水平。所有化驗操作均按照說明書要求嚴格執(zhí)行。

2 結 果

2.12組手術完成情況 2組冠狀動脈搭橋時間、手術時間、需要正性肌力藥物支持例數比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均 >0.05)。見表2。

表2 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術患者手術完成情況

2.22組血流動力學指標比較 2組術前MAP和HR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；對照組術后15 min和術后6 h的MAP均明顯高于術前及同期右美托咪定組(P均<0.05)，術后15 min的HR明顯快于術前及同期右美托咪定組(P均<0.05)，右美托咪定組術后各時間點的MAP、HR與術前比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術患者術前及術后不同時間點MAP和HR比較

2.32組心肌損傷指標水平比較 2組患者術后6 h、術后12 h的血清cTnI和cTnT水平均明顯高于術前(P均<0.05)，且呈遞增趨勢，但右美托咪定組各時間點血清cTnI和cTnT水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組擬擇期行非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術患者術前及術后不同時間點血清心肌損傷指標水平比較

2.42組炎癥因子水平比較 2組患者術后15 min、術后6 h、術后12 h的血清TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10水平均明顯高于術前(P均<0.05)，但右美托咪定組各時間點血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，IL-10水平均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

3 討 論

冠心病是臨床常見的心血管疾病，對于冠脈多支血管慢性閉塞者，冠狀動脈搭橋術成為主要治療手段，可以降低病死率，改善患者生活質量。但手術可以激活交感神經，觸發(fā)兒茶酚胺的釋放，這可能會引起心血管不良反應，如血壓升高和心率增快；手術和心肌缺血再灌注也可引起炎性反應，導致炎性因子過度分泌而致炎性損傷，直接影響患者的預后。因此，選擇合適的麻醉藥物，創(chuàng)造安全舒適的手術條件，維持血流動力學穩(wěn)定，抑制炎性因子釋放，減輕心肌損傷非常重要。

心肌細胞缺氧時，心肌細胞內pH值改變，激活蛋白溶解酶，使心肌結構蛋白從肌纖維游離，并逸出細胞膜而進入血液循環(huán)[10]。肌鈣蛋白分為3種亞型，cTnT是肌鈣蛋白-原肌凝蛋白調節(jié)復合物抑制蛋白，特異存在于心房肌和心室肌，在心肌受損后3～6 h即可檢出，12～48 h達峰值，5～15 d恢復正常，其敏感性及特異性均較高，分別達100%及91.8%[11]。cTnI主要存在于心肌細胞中而不存在于骨骼肌或其他組織中，一旦心肌細胞受損,cTnI可透過細胞膜迅速釋放入血，血清測定值呈幾十倍、上百倍增長，其診斷心肌缺血損傷的特異性高達97%以上[12]，并且cTnI作為心肌的特異性抗原與骨骼肌肌鈣蛋白無交叉反應，因此臨床中cTnI一直被作為檢測心肌損傷的“金標準”。美國臨床生化科學院關于冠狀動脈疾病時心肌標志物的應用建議指出：cTnT或cTnI是用以診斷急性心肌梗死和心肌損傷的新標志物[13]。本研究中，術后6h 2組cTnI和cTnT水平均顯著升高，說明OPCAB可引起心肌損傷。

OPCAB時影響機體生理內環(huán)境，手術應激和缺血心肌再灌注可啟動機體的炎性反應，產生多種細胞因子和炎癥介質，包括TNF-α、脂多糖、集落刺激因子、白細胞介素(IL)和黏附分子等，它們之間相互影響相互作用，導致凝血纖溶、激肽、補體和花生四烯酸四大系統(tǒng)的相互激活，產生所謂的“級聯(lián)效應”，可造成組織器官以及細胞損害[14-15]。相關研究報道，高水平的TNF-α、IL-6和IL-8可以引起明顯的炎癥反應，導致心室重塑，改變左室運動功能，引起左室射血功能下降，體循環(huán)阻力降低[16-17]。IL-10是重要的抗炎因子，能通過下調單核細胞表面主要組織相容性抗原II的表達，降低其抗原呈遞作用，下調T淋巴細胞活性，抑制炎性細胞的激活、遷移和黏附；IL-10還能抑制促炎因子的合成與釋放，內源性與外源性IL-10均能在轉錄水平強烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細胞集落刺激因子和粒細胞集落刺激因子的合成[18-19]。本研究發(fā)現，2組術后15 min血清TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10均顯著升高，說明OPCAB可引起明顯的炎癥反應。

右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，對呼吸功能抑制作用輕，可誘導生理性睡眠，也能有效抑制機體的炎癥反應，其抗炎機制可能涉及迷走神經的興奮和膽堿能抗炎途徑的激活[20]。余丹等[21]研究報道，右美托咪定可通過抑制NF-κB/COX2信號激活減輕缺血再灌注所致肺組織炎癥損傷,修復肺功能。馬海波等[22]通過小鼠腦缺血再灌注損傷實驗發(fā)現，右美托咪定可明顯減輕缺血再灌注引起的炎癥和應激反應，具有良好的腦保護作用。本研究結果顯示，右美托咪定組各時間點MAP、HR比較差異均無統(tǒng)計學意義；術后各時間點血清cTnI、cTnT、TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對照組，IL-10水平明顯高于對照組。提示右美托咪定對患者血流動力學影響小，可減輕心肌損傷，抑制促炎因子的釋放。

綜上所述，右美托咪定用于OPCAB麻醉可能通過調節(jié)炎性因子的表達而發(fā)揮減輕全身炎癥反應作用，從而減輕心肌損傷。但是本研究樣本量較小，研究結果有待更大樣本量來證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。