吳祖?zhèn)?周 嵐

十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰 442000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是腦內(nèi)小血管病變引起的腦白質(zhì)及深部灰質(zhì)的顱腦損傷，會造成患者認(rèn)知功能、神經(jīng)影像學(xué)以及神經(jīng)病理學(xué)等一系列改變［1］。CSVD造成的神經(jīng)功能缺損是導(dǎo)致患者癡呆、精神障礙以及身體殘疾的重要原因，研究［2］顯示CSVD 可增加卒中的發(fā)病率，全世界有20%以上的卒中患者是由于CSVD 所致。CSVD 包括近期皮質(zhì)下小梗死、無癥狀的腔隙性梗死（lacunar infarcts，LIs）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivasclar spaces，EPVSs）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）以及白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）。近年來有研究表明，將以上所有特征結(jié)合起來可作為一種評價CSVD的有效方法［3］。相關(guān)研究［4］發(fā)現(xiàn)，在首次腔隙性卒中患者中存在多種病變的患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。STAAL 等［5］將680 名健康老年人的MRI 特征組合歸納為一個總體評分，結(jié)果顯示該評分過高的老年人認(rèn)知能力更低。此外，更多研究發(fā)現(xiàn)小血管病總負(fù)擔(dān)與卒中的發(fā)生和預(yù)后、帕金森病以及腦出血血腫擴(kuò)大等方面均有密切聯(lián)系［6］。因此，總小血管病評分（small vessel disease score，SVD）可對MRI 表現(xiàn)的CSVD 帶來的整體腦功能損害進(jìn)行評估。

大量研究［7-8］表明，CSVD雖在臨床中很常見，但發(fā)病隱匿，緩慢發(fā)展，大部分為急性發(fā)作。而CSVD 急性發(fā)作時常表現(xiàn)為腔隙性梗死，即近期皮質(zhì)下小梗死，具有很高的發(fā)病率，占腦梗死的20%～30%，是導(dǎo)致患者意識障礙、癱瘓的原因之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且對社會造成沉重負(fù)擔(dān)［9-10］。由于非腔隙性梗死患者無明顯臨床癥狀，主要依靠神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)行診斷。因此，SVD評分可作為評估腔隙性梗死和無癥狀CSVD 的有效方法。本研究采用SVD 評分研究CSVD 的MRI 影像學(xué)標(biāo)志物特征，分析SVD 評分與首次腔隙性梗死發(fā)生的關(guān)系，探討首次腔隙性梗死的獨立危險因素，并對影響CSVD總體負(fù)擔(dān)的相關(guān)因素進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015-06—2019-05 在太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的138 例首次腔隙性梗死的患者為病例組，男87 例，女51 例，年齡45～85（61.38±12.35歲），發(fā)病到入院時間（25.34±22.49）h；另選擇同期在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的非腔隙性梗死的腦小血管病患者138例為對照組，男56例，女82例，年齡45～85（62.14±12.38）歲。收集并完善患者的磁共振T1、T2、T2FLAIR、SWI 及DWI 像等臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～85 歲；（2）符合腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（3）首次發(fā)病，并在發(fā)病48 h 內(nèi)入院治療；（4）MRI 檢查無異常的腦小血管病患者；（5）發(fā)病前2 個月內(nèi)未服用促紅細(xì)胞生存素和他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行MRI 檢查者；（2）出血性腦疾病或心源性腦梗死患者；（3）有腦梗死史者；（4）肝、腎、心和肺有嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（5）有凝血功能障礙者。本研究所有患者知情并簽署知情同意書，獲院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2015-QT-13）。

1.2 收集實驗室指標(biāo)患者入院后安靜休息狀態(tài)下測量血壓，記錄收縮壓（systolic pressure，SBP）和舒張壓（diastolic pressure，DBP）。禁食12 h，于入院次日清晨采集外周血標(biāo)本5 mL，離心（3 000 r/min，15 min）分離血清，檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fating blood-glucose，F(xiàn)BG）、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸（uric acid，UA）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international standardized ratio，INR）。

1.3 頭顱MRI 掃描檢查前去除患者身上的金屬異物、磁卡、手機(jī)、手表等，嚴(yán)格執(zhí)行檢查的適應(yīng)證及禁忌證?；颊哳^先進(jìn)入，仰臥于檢查床，人體長軸與檢查床長軸一致，雙手置于身體兩側(cè)。頭部置于線圈的襯墊上，其正中矢狀面應(yīng)與線圈縱軸一致，并垂直于檢查床，使眉心位于線圈中心，聽眶線與檢查床垂直。在頭顱兩側(cè)放置小圓墊以固定頭部，固定線圈，打開激光定位燈，移動檢查床，使十字定位線與線圈中心重合，標(biāo)記后將頭部送入磁體中心。

1.4 SVD評分（1）至少有1個腔隙計1分；（2）重度白質(zhì)病變即室周WML Fazekas 評分3分和（或）深WML Fazekas 評分2 或3 分計1分；（3）至少1個腦微出血計1分；（4）在基底節(jié)水平如果有中至重度EPVSs（2～4級）計1分。

1.5 神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［12］評分標(biāo)準(zhǔn)對ACI患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評定：NIHSS 評分≤6 分為輕度神經(jīng)功能損傷；NIHSS 評分7～15 分為中度神經(jīng)功能損傷；NIHSS評分＞15分為重度神經(jīng)功能損傷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料使用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料對比對比2 組患者的一般資料發(fā)現(xiàn)，病例組男性、吸煙史、飲酒史、缺血性心臟病以及動脈粥樣硬化人數(shù)顯著高于對照組，BMI、SBP 及DBP、FBG 水平也顯著高于對照組，而HDL和TC水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組影像學(xué)標(biāo)志物及SVD評分比較病例組中87 例患者有1 個以上的LIs，66 例表現(xiàn)為室周WMLs評分3分和深部WMLs評分2分或3 分（圖1），52 例至少有1 個CMBs，76 例有中到重度EPVSs（圖2），各項相比對照組更高（P＜0.05）。在2 組患者的總CSVD 負(fù)荷評分中，病例組SVD評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

圖1 急性左側(cè)皮層下腔隙性梗死患者，T1WI（A）、T2WI（B）、T2 FLAIR（C）均未顯影，DWI（D）高信號Figure 1 Acute left subcortical lacunar infarction patient，T1WI（A），T2WI（B）and T2 FLAIR（C）not developed，DWI（D）high signal

圖2 右側(cè)皮層下腔隙性腦梗死患者，DWI高信號，T1WI低信號,T2WI高信號，半卵圓中心（其他層面）可見側(cè)腦室旁白質(zhì)病變，T2 FLAIR上顯示基底節(jié)層面血管周圍間隙增大 A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WIFigure 2 Patient with subcortical lacunar infarction on the right side，DWI high signal，T1WI low signal，T2WI high signal，lateral ventricular white matter lesions can be seen in the center of the half oval (other levels)，and the perivascular space at the basal ganglia level is enlarged on T2 FLAIR. A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WI

病例組SVD 評分0 分比例明顯低于對照組（P＜0.05），SVD 評分2 分比例明顯高于對照組（P＜0.05）；2 組SVD 評分1、3 和4 分患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 2組SVD評分分布Figure 3 SVD score distribution of the two groups

2.3 癥狀性缺血性腦卒中獨立因素分析將表1 單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量和表2 中SVD 評分以及年齡納入二元Logistic 回歸方程中，分析病例組相對于對照組的獨立危險因素，結(jié)果表明吸煙史、高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化以及SVD 評分是癥狀性缺血性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。見表3。

表1 2組一般資料對比Table 1 Comparison of general information of two groups

表2 2組影像學(xué)標(biāo)志物及SVD評分比較Table 2 Comparison of imaging markers and SVD scores between the two groups

表3 癥狀性缺血性腦卒中獨立因素分析Table 3 Analysis of independent factors for symptomatic ischemic stroke

2.4 預(yù)測模型的構(gòu)建與分析建立多元Logistic回歸模型，將2.3中首發(fā)癥狀性缺血性腦卒中的影響因素納入預(yù)測模型：SVD 評分（連續(xù)變量）、吸煙史（是=1，否=0）、高血壓（是=1，否=0）、缺血性心臟?。ㄊ?1，否=0）、動脈粥樣硬化（是=1，否=0）。首發(fā)癥狀性缺血性腦卒中預(yù)測值=EXP［1.557—0.941（SVD 評分）—1.700（吸煙史）—1.546（高血壓）—1.361（缺血性心臟?。?.588（動脈粥樣硬化）］。ROC曲線顯示，該模型AUC 為0.895（95% CI 0.835～0.927）。見圖4。

圖4 模型的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the model

2.5 SVD 評分的相關(guān)因素將血管危險因素分別與SVD評分進(jìn)行Spearman等級相關(guān)分析，同時分析年齡、入院時NIHSS 評分以及DWI 梗死層面數(shù)與SVD 評分的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示年齡、高血壓、入院時NIHSS 評分與SVD評分均呈正向等級相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

隨著全球老齡化的進(jìn)展，CSVD 作為一種嚴(yán)重危害中老年人健康的腦血管疾病，已日漸廣受關(guān)注［13］。CSVD 在臨床中很常見，發(fā)展緩慢，病情隱匿，但急性發(fā)作時可導(dǎo)致患者發(fā)生急性卒中，更有嚴(yán)重者造成死亡，受累人群相當(dāng)廣泛［14-15］。由于CSVD 臨床缺乏特異性表現(xiàn)，很多情況下在臨床中只有在癥狀明顯后才能診斷明確，因此臨床診斷高度依賴于神經(jīng)影像技術(shù)［16-17］。在常規(guī)MRI 檢測下，CSVD 主要表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血等。研究［18-19］表明，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物在認(rèn)知障礙的早期預(yù)測和診斷中尤為重要，而且對急性發(fā)作的CSVD發(fā)揮關(guān)鍵作用。

臨床中CSVD 急性發(fā)作時常表現(xiàn)為缺血性腦卒中，包括短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性神經(jīng)功能障礙、進(jìn)展性卒中、完全性卒中，或偶爾在磁共振成像中被診斷為靜止性梗死［20］。缺血性腦卒中是常見的臨床腦卒中類型，目前的研究［21-22］已經(jīng)公認(rèn)腦卒中是可預(yù)防的疾病，積極開展腦卒中二級預(yù)防不僅可降低復(fù)發(fā)率、致殘率以及病死率，還可降低治療費用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腔隙性梗死是缺血性腦卒中最常見的一種，雖其危害相對其他類型的卒中較低且預(yù)后相對較好，但有研究［23］顯示，近1/4的腔隙性梗死患者在5 a 內(nèi)復(fù)發(fā)；另有研究［24］表明，腔隙性梗死患者的年病死率13%，年復(fù)發(fā)率2.8%，提示腔隙性梗死并不總是一種良性疾病。因此，探究腔隙性梗死的危險因素，對其發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測意義重大。

本研究以首發(fā)腔隙性梗死患者為研究對象，以無癥狀腦小血管病患者為對照組，對比2 組一般資料發(fā)現(xiàn)高血壓與腔隙性梗死存在一定的相關(guān)性，在調(diào)整危險因素后，這種相關(guān)性依然存在，與既往研究［25-26］相符。JACKSON等［27］提到在缺血性腦卒中患者中男性、吸煙和飲酒人數(shù)所占比例較高。本研究在調(diào)整危險因素之后發(fā)現(xiàn)，吸煙是首發(fā)腔隙性梗死的確切因素，這是由于煙草中含有的尼古丁可造成血壓升高、血管痙攣以及加速動脈硬化。SVD評分綜合了患者SVD 特征性影像學(xué)改變的種類及數(shù)量，反映的是不同程度SVD 特征的累積效應(yīng)，相較于單一SVD影像學(xué)表型，可更精確地預(yù)測SVD 對認(rèn)知功能的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)特征上，病例組相比于照組的LIs、CMBs、重度WMLs 和中重度EPVSs 更多；此外，病例組腦室周圍WMLs、深部WMLs 以及總Fazekas 評分均顯著高于對照組，SVD 評分中位數(shù)3 分，同樣高于中位數(shù)1 分的對照組。通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，SVD 評分與腔隙性梗死相關(guān)，是其獨立危險因素，提示首發(fā)腔隙性梗死患者具有更多的背景CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物，對于遠(yuǎn)期首次腔隙性梗死的預(yù)測具有重要作用。另外，相關(guān)研究［28-29］證明SVD評分同樣是進(jìn)展性皮質(zhì)下小梗死的獨立危險因素，提示預(yù)后不良與背景CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的增多存在一定關(guān)系。除SVD 評分外，本研究還確定了其他4 個首發(fā)腔隙性梗死的獨立危險因素，分別為吸煙史、高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化，并根據(jù)5 個危險因素構(gòu)建首發(fā)腔隙性梗死的預(yù)測模型，該模型AUC為0.895（95% CI 0.835～0.927），表明該模型具有較好的預(yù)測價值。

表4 SVD評分的Spearman等級相關(guān)分析Table 4 Spearman rank correlation analysis of SVD score

為進(jìn)一步探究CSVD 總體負(fù)擔(dān)與中老年人遠(yuǎn)期首次腔隙性梗死的關(guān)系，本研究對SVD評分的相關(guān)因素進(jìn)行了探究。既往研究［30-32］已經(jīng)表明年齡是所有CSVD的一個關(guān)鍵危險因素，CSVD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展隨著年齡的增加而增加。本研究中SVD 評分與年齡的相關(guān)性也得到驗證。高血壓作為最重要的血管危險因素，在以往研究［33］中也與SVD評分相關(guān)，在本研究中再次得到證實。本研究中高血壓程度與SVD 評分為顯著正向相關(guān)關(guān)系，表明盡量降低血壓水平可能對CSVD 負(fù)荷的減少有益。此外，患者入院時的NIHSS 評分同樣與SVD 評分密切相關(guān)，入院時NIHSS 評分越高，背景CSVD負(fù)擔(dān)越嚴(yán)重，對臨床工作有一定的指導(dǎo)作用。

本研究局限性：首先，雖然考慮了不同情況下MRI的標(biāo)志物總負(fù)荷，但對于每個標(biāo)志物的實際負(fù)擔(dān)并未考慮，因此可能導(dǎo)致一些信息丟失；其次，收錄范圍有限，由于地區(qū)間的差異，更大范圍的應(yīng)用應(yīng)慎重；最后，本文為回顧性分析，臨床資料的收集主要來源于病例的記載，可能存在信息的遺漏。

CSVD總體負(fù)擔(dān)是中老年人遠(yuǎn)期首次腔隙性梗死的獨立危險因素，SVD評分對其具有重要預(yù)測價值。此外，SVD評分與年齡、高血壓、入院時NIHSS評分密切相關(guān)，對首次腔隙性梗死患者的預(yù)防及治療具有一定的參考價值。