嵇 朋 寇啟星 孫 根 屈雪萍 江利敏

1.鄭州市第三人民醫(yī)院 河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢科，河南鄭州 450000

抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體相關(guān)自身免疫性腦炎是自身免疫性腦炎一種少見類型，主要包括七大核心臨床癥狀[腦癥狀（認(rèn)知80%，癲癇50%）、小腦癥狀（35%）、周圍神經(jīng)興奮過度（55%）、自主神經(jīng)功能障礙（45%）、失眠（55%）、神經(jīng)性疼痛（60%）、體重減輕（60%）][1]?？笴ASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎主要在男性中發(fā)病，具有多變的臨床綜合征和免疫治療有效的特點，本研究就鄭州市第三人民醫(yī)院和河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的5 例抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎的臨床特點進行報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2017 年3 月至2020 年5 月鄭州市第三人民醫(yī)院和河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎5 例，所有患者符合自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]且血清或腦脊液抗CASPR2 抗體陽性。

1.2 研究方法

回顧性分析5 例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實驗室檢查、治療及療效。所有患者行常規(guī)實驗室生化檢查，并行血清及腦脊液神經(jīng)表面或突觸蛋白相關(guān)抗體檢測及經(jīng)典副腫瘤抗體檢測，行頭顱影像學(xué)、腦電圖檢查，行其他系統(tǒng)彩超或CT 檢查明確伴發(fā)腫瘤情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

5 例患者中，男3 例，女2 例，發(fā)病年齡32～69 歲，2 例亞急性起病，3 例為急性起病。2 例患者具有高血壓病史，長期規(guī)律口服降壓藥物，1 例患者有陳舊性腦梗死病史，長期口服阿司匹林及他汀類藥物。

2.2 臨床表現(xiàn)

5 例患者中僅有1 號患者發(fā)病前有發(fā)熱病史。1、5 號患者表現(xiàn)為精神行為異常，2 號患者表現(xiàn)為記憶力下降，3、4 號患者以癲癇為首發(fā)癥狀，其中1 號患者合并神經(jīng)疼痛基礎(chǔ)上存在失眠、2、3 號患者合并自主神經(jīng)功能障礙，5 號患者合并小腦癥狀同時存在失眠。見表1。

2.3 實驗室檢查：

5 例患者中有2、3、4 號患者腦脊液壓力較正常輕度升高，分別為：190、230、210 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）；5 號患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高，為18×106/L；5 例患者腦脊液蛋白、糖及氯化物正常；5 例患者血清抗CASPR2 抗體均為陽性，僅4 號患者腦脊液抗CASPR2 抗體呈陽性。1、3、5 號患者存在不同程度高脂血癥。5 例患者頭顱磁共振均未發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶（圖1）。3、4 號患者出現(xiàn)有癲癇癥狀，其中3 號患者在癲癇發(fā)作期間行腦電圖檢查提示各導(dǎo)可見大量高-極高波幅2-3C/S 棘慢復(fù)合波（圖2）。在腫瘤篩查中，3 號患者胸部64 排CT 結(jié)果提示肺微小結(jié)節(jié)，增強后考慮為良性病變，需定期復(fù)查，進一步隨訪。

圖1 5 例抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者的影像學(xué)資料

圖2 3 號患者腦電圖，各導(dǎo)可見大量高-極高波幅2-3C/S 棘慢復(fù)合波

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者均接受免疫治療，1、2、4、5 號患者接受激素沖擊治療，其中4 號患者聯(lián)合丙種球蛋白治療；3 號患者接受丙種球蛋白治療，聯(lián)合小劑量激素。治療后1、3、4、5 號患者復(fù)查血清抗CASPR2 抗體，1、4、5 號患者血清抗CASPR2 抗體回示陰性，3 號患者血清抗CASPR2 抗體回示陽性結(jié)果（1∶10）。對所有患者出院時進行改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評定[3]（0 級：完全無癥狀；1 級：盡管有癥狀，但無明顯殘疾，能完成所有經(jīng)常從事的工作和活動；2 級：輕度殘障，不能完成所有的工作和活動，但可以處理個人事務(wù)不需要他人幫助；3 級：中度殘障，需要別人幫助，到行走不需要幫助；4 級：重度殘疾，離開他人幫助不能行走，不能照顧自己的需要；5 級：嚴(yán)重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護理和照顧）。并對所有患者進行隨訪，具體轉(zhuǎn)歸情況詳見表1。

表1 5 例抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者臨床資料

3 討論

過去的十年中，在自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)疾病領(lǐng)域取得了重大進展。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了包括抗N-甲基-D-天冬氨酸（抗NMDA）受體抗體，以及針對富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤滅活的1（leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1）和CASPR2 的抗體等在內(nèi)的十多種針對細(xì)胞外蛋白質(zhì)的抗體，相關(guān)抗體直接與靶抗原相互作用介導(dǎo)神經(jīng)元功能障礙，這類疾病被稱為自身免疫性腦炎。本研究5 例患者血清中均發(fā)現(xiàn)抗CASPR2 抗體陽性，CASPR2 抗體為抗電壓門控鉀通道（voltagegated potassium channel，VGKC）復(fù)合物抗體一種亞型，在使細(xì)胞從動作電位恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)中起著關(guān)鍵作用[4]。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這些抗體并不是針對VGKC 本身，而是針對相關(guān)蛋白，2010 年首次分離鑒定出來這兩種蛋白質(zhì)：LGI1 和CASPR2[5-6]。這一重要的實驗結(jié)果使得目前傾向?qū)⑵鋮^(qū)分為3 個VGKC陽性亞組：抗LGI1 患者，抗CASPR2 患者和VGKC 陽性患者（缺乏兩種抗體）[7-8]。

CASPR2 是屬于神經(jīng)毒素Ⅳ超家族的一種細(xì)胞黏附分子，形成跨膜存在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元膜上[1,9]，抗CASPR2 抗體以CASPR2 蛋白的多個表位為靶點，可引起周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的多變綜合征[10-11]，以男性患者居多[12]，發(fā)病年齡60～70 歲，但女性可能更早[13]。其性別傾向性具體機制現(xiàn)在并不清楚，在本例報道中5 例患者中有3 例男性，2 例女性，符合男性患者多發(fā)的流行病學(xué)特點。在趙靜等[14]收集的11 例抗CASPR2 抗體相關(guān)腦炎患者中有8 例為女性患者，造成這一臨床變異性原因推測與臨床樣本量過少有關(guān)，因抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患病率較低，因此亟待更大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)收錄以進行流行病學(xué)調(diào)查。

抗CASPR2 抗體相關(guān)腦炎的七大核心臨床癥狀包括腦癥狀、小腦癥狀、周圍神經(jīng)興奮過度、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛、體重減輕[7]。在一篇回顧了38 例抗CASPR2 抗體陽性患者的文章發(fā)現(xiàn)[15]，約有77%的患者出現(xiàn)≥3 個上述核心癥狀，在本研究中，有3/5 的患者出現(xiàn)有3 個核心癥狀，這一比例略低于國外研究，進一步擴大樣本量可能得出相似的結(jié)論。Joubert 等[16]報道了1 例具有發(fā)作性小腦共濟失調(diào)癥狀主要表現(xiàn)為步態(tài)失衡的抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者，并在一項回顧性研究中對37 例抗CASPR2 抗體腦炎的患者分析后認(rèn)為短暫性小腦性共濟失調(diào)應(yīng)加在抗CASPR2 抗體腦炎癥狀的范圍內(nèi)。本研究中，有1 例患者出現(xiàn)小腦癥狀，主要表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，推測出現(xiàn)這一癥狀原因與CASPR2 在小腦顆粒神經(jīng)元軸突中的高表達有關(guān)，該患者經(jīng)接受免疫治療后復(fù)查血清抗CASPR2 抗體呈陰性，小腦癥狀完全消失，提示其癥狀具有可逆性。帶有抗CASPR2 抗體的患者通常會發(fā)展出Morvan 綜合征，這類疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的結(jié)合，伴有自主神經(jīng)功能障礙和失眠。在20%患者中發(fā)現(xiàn)合并有腫瘤，特別是胸腺瘤[17]，并且最常見于Morvan 綜合征或神經(jīng)肌強直患者中，有研究表明，CASPR2 和神經(jīng)生長因子（netrin）受體（結(jié)腸缺失蛋白和不協(xié)調(diào)表型）抗體的共存與胸腺瘤有關(guān)[18]，其他幾種腫瘤，如肺腫瘤和子宮內(nèi)膜癌也有報道[19-21]。在本研究中，僅有1 例患者在腫瘤篩查中發(fā)現(xiàn)存在肺部微小結(jié)節(jié)，但增強后提示良性病變，需對其進行進一步隨訪。

自身免疫性腦炎患者的腦脊液壓力、生化等常規(guī)檢查可無特征性變化。本研究中5 例患者血清抗CASPR2抗體均為陽性，僅1 例患者腦脊液抗CASPR2 抗體陽性，這與既往國內(nèi)外研究結(jié)論相同[22-23]，即血清CASPR2抗體敏感性高于腦脊液。有學(xué)者認(rèn)為鞘內(nèi)合成抗CASPR2 抗體的差異可能與疾病進展程度、臨床表現(xiàn)相關(guān)[24]，一項多中心研究表明腦脊液抗體滴度可能反映疾病的嚴(yán)重程度，但與預(yù)后無直接關(guān)系[22]。但是血清抗CASPR2 抗體陽性并不能作為抗CASPR2 抗體自身免疫性腦炎的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)，有1%的健康人和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者血清中亦可檢測出較低滴度的抗CASPR2 抗體[25]。因此，臨床診斷過程中應(yīng)結(jié)合患者癥狀及影像學(xué)檢查，加以對其他疾病進行鑒別及排除診斷后確診。在影像學(xué)檢查中，通常出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)癥狀患者在頭顱磁共振中可出現(xiàn)顳葉不同序列的異常信號，但在本研究中2 例表現(xiàn)為精神行為異?；颊咧蓄^顱磁共振無異常，可能與疾病早期及磁共振敏感度不高有關(guān)。有研究表明在出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)癥狀的抗CASPR2 抗體腦炎的患者中頭顱磁共振未見明顯異常，但PET-CT 檢查結(jié)果提示內(nèi)側(cè)顳葉或大腦皮質(zhì)的代謝增高，表明PET-CT 可在疾病早期顯示邊緣葉的異常代謝變化，具有更高的敏感性[13]。因此，對考慮自身免疫性腦炎診斷患者行PET-CT 檢查尤為重要。

目前尚沒有針對抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎的患者進行有關(guān)治療的隨機對照試驗，其治療方案目的是消除致病性抗體，一線治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白、血漿置換及這些療法的組合，但并沒有數(shù)據(jù)支持一種療法優(yōu)于另一種療法，二線治療方案包括利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺。早期發(fā)現(xiàn)立即開始治療對于緩解臨床癥狀、改善預(yù)后至關(guān)重要。報道顯示73%的CASPR2 抗體患者的預(yù)后良好（改良Rankin 評分≤2 分），2 年的致死率為10%，25%的患者復(fù)發(fā)，有時在最初的疾病發(fā)作后長達6 年，復(fù)發(fā)時表現(xiàn)出與第一階段相似的癥狀，或有不同的核心癥狀[26]。

綜上，抗CASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎屬于VGKC 復(fù)合物相關(guān)抗體腦炎一種，是臨床少見的自身免疫性腦炎類型，因其蛋白在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達，因此引起復(fù)雜的臨床綜合征，頭顱磁共振及腦電圖可無特征性改變，血清及腦脊液抗CASPR2抗體可幫助診斷?？笴ASPR2 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎對免疫治療反應(yīng)較好，因此，早期識別至關(guān)重要。