喬謙,蔣晨杉,吳鳴宇,周鋒盛,蔣驍,蔡兵（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院,江蘇 無錫 214200）

目前肝癌仍然是嚴(yán)重影響我國(guó)居民身心健康的常見惡性腫瘤[1]。肝癌的治療方式主要包括：消融術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、外科手術(shù)切除及肝移植等[2]。外科手術(shù)切除（surgical resection，SR）仍是治療肝癌的首選方式。然而，由于患者嚴(yán)重的伴隨疾病及腫瘤解剖因素等原因，有部分患者無法接受手術(shù)切除[3]。微波消融術(shù)（Microwave ablation，MWA）具有創(chuàng)傷小、無需氣管插管全身麻醉、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已在臨床開展用于治療肝癌[4]。本研究觀察MWA和SR治療原發(fā)性肝癌的療效及預(yù)后分析，以期為MWA的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2020年12月在無錫市人民醫(yī)院接受治療的原發(fā)性肝癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，診斷為原發(fā)性肝癌；②選擇超聲引導(dǎo)下MWA或外科手術(shù)切除；③中國(guó)的肝癌分期方案（China livercancer staging，CNLC）Ⅰa期及部分Ⅰb期；④Child-Pugh分級(jí)A或B；⑤具有完整的臨床資料及隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤侵犯大血管、膽管和鄰近器官；②腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受治療；④臨床資料不完整或失訪。共有107例患者納入研究，分為MWA組（n=56）和SR組（n=51）。

1.2 方法 所有患者經(jīng)由肝膽外科、影像科、超聲醫(yī)學(xué)科、腫瘤科組成的多學(xué)科討論后，制定方案。MWA組：術(shù)前完善相關(guān)檢查，治療由同一組醫(yī)生完成?；颊呷『线m體位，常規(guī)術(shù)區(qū)消毒、鋪巾，在局部浸潤(rùn)麻醉或聯(lián)合靜脈麻醉后，在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下將MWA針穿刺進(jìn)入腫瘤，根據(jù)腫瘤大小選擇輸出功率（60-100W），消融至腫瘤邊緣5mm癌旁組織，消融完畢后注意碳化針道。根據(jù)患者腫瘤位置，必要時(shí)建立人工腹水。SR組：所有患者均由同一組外科醫(yī)生手術(shù)，麻醉成功后，常規(guī)消毒鋪巾，均行開腹手術(shù)，進(jìn)腹后分離肝周韌帶，視病情決定是否行第一肝門阻斷，遇血管及膽管時(shí)予以結(jié)扎，完整切除腫瘤，并保證切緣距腫瘤邊緣大于2cm。

1.3 信息采集 由兩名研究者收集兩組患者性別，年齡，腫瘤部位、大小及數(shù)目，術(shù)前肝功能指標(biāo)，AFP水平，乙肝病毒指標(biāo)，影像學(xué)資料，Child-pugh分級(jí)，CNLC分期，術(shù)后并發(fā)癥（包括疼痛、腹腔出血、發(fā)熱、膽漏），術(shù)后肝功能等指標(biāo)。

1.4 隨訪 采用電話隨訪及復(fù)診等方式，對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪。了解患者的生存情況、生存時(shí)間、是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，組間比較采用mann-whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率［n(%)］表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier和Cox回歸分析影響原發(fā)性肝癌患者總生存時(shí)間的相關(guān)因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較 兩組患者在年齡、性別、乙肝病毒感染、Child-Pugh分級(jí)、CNLC分期、術(shù)前肝功能、AFP水平方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者腫瘤位置比較顯示，MWA組腫瘤位于左葉13例，右葉者33例，兩葉均有10例；SR組腫瘤位于左葉10例，右葉者34例，兩葉均有7例，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MWA組患者有40例為單發(fā)腫瘤，16例為多發(fā)腫瘤；SR組患者有46例為單發(fā)腫瘤，5例為多發(fā)腫瘤，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MWA組腫瘤直徑9-120mm，SR組患者腫瘤直徑9-112mm，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)前基本情況比較

2.2 兩組患者術(shù)后肝功能、AFP水平比較 比較兩組患者術(shù)后TBIL、DBIL、ALB、ALP、ALT、GGT、AST、LDH、AFP。結(jié)果顯示，兩組患者均有不同程度的肝功能損傷，其中SR組患者術(shù)后LDH高于MWA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后肝功能及AFP水平比較

2.3 兩組患者術(shù)后凝血功能比較 SR組患者術(shù)后PT為13.1s，較MWA組顯著延長(zhǎng)；SR組患者術(shù)后INR大于MWA組術(shù)后INR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后凝血功能比較

2.4 兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥比較 SR組患者術(shù)后疼痛發(fā)生率顯著高于MWA組（P＜0.05），且疼痛程度重。SR組患者術(shù)后有2例腹腔出血，MWA組有1例；兩組患者術(shù)后均有患者出現(xiàn)發(fā)熱，兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)后膽漏；兩組患者術(shù)后腹腔出血、發(fā)熱、膽漏的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

2.5 兩組患者術(shù)后生存率比較 MWA組患者半年、1年、2年的生存率分別為98.2%、89.3%、53.6%；SR組患者半年、1年、2年的生存率分別為100%、92.2%、58.8%，兩組患者生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.681）。見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后生存率分析

2.6 兩組患者術(shù)前及術(shù)后預(yù)后影響的因素分析 分別分析兩組患者基本情況、術(shù)前及術(shù)后肝功能指標(biāo)，腫瘤情況等對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，MWA組患者術(shù)前腫瘤多發(fā)為預(yù)后差的影響因素。見表5。SR組患者腫瘤直徑及術(shù)前LDH為危險(xiǎn)因素，腫瘤越大，預(yù)后越差，術(shù)前LDH越高，預(yù)后越差。見表6。

表5 MWA組患者單因素及多因素生存模型

表6 SR組患者單因素及多因素生存模型

3 討論

肝細(xì)胞癌是一種病因復(fù)雜，發(fā)病率高和死亡率高的惡性腫瘤。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝癌的治療模式已發(fā)展為包括：肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種治療手段的多學(xué)科治療，治療技術(shù)也日趨微創(chuàng)化。有研究已經(jīng)證實(shí)微波消融術(shù)（MWA）是治療不能切除的肝臟惡性腫瘤的有效方法，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤[5-6]。中國(guó)原發(fā)性肝癌診斷和治療指南（2019年版）指出，對(duì)于單發(fā)性肝癌患者腫瘤大小≤5cm或腫瘤數(shù)≤3個(gè)且每個(gè)≤3cm，外科手術(shù)（SR）和MWA均適用。因MWA具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快及療效顯著等優(yōu)點(diǎn)[7]，越來越多的原發(fā)性肝癌患者更傾向于選擇MWA進(jìn)行治療。

本研究回顧性比較SR和MWA治療CNLC Ia/Ib期原發(fā)性肝癌的療效。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者術(shù)前生物學(xué)指標(biāo)無顯著性差異。在肝功能方面，SR患者術(shù)后LDH（P=0.036）水平升高，表明在SR治療過程中，切除腫瘤腫塊時(shí)對(duì)癌旁正常肝組織會(huì)造成不可避免的損害[8]。MWA治療時(shí)，微波將熱能轉(zhuǎn)移到靶區(qū)，僅對(duì)周圍肝組織造成輕微的熱損傷。相對(duì)而言，MWA手術(shù)更能保護(hù)患者正常肝組織。

本研究比較了兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況，MWA組中23例患者術(shù)后疼痛等級(jí)為1級(jí)，其他33例患者術(shù)后疼痛等級(jí)為2級(jí)，而所有SR患者術(shù)后疼痛等級(jí)均為3級(jí)（P＜0.001）。SR組患者術(shù)后均應(yīng)用鎮(zhèn)痛泵。MWA組患者術(shù)后有23例（41.1%）出現(xiàn)發(fā)熱，低于SR組的24例（47.1%）。發(fā)熱是MWA組患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，尤其是多點(diǎn)消融的患者，微波對(duì)腫瘤及腫瘤周圍組織的破壞，導(dǎo)致大量壞死物質(zhì)吸收，炎癥因子釋放，引起發(fā)熱，部分患者還可能出現(xiàn)肝膿腫，必要時(shí)需結(jié)合影像學(xué)檢查，如考慮細(xì)菌感染引起發(fā)熱，需應(yīng)用抗生素治療[9]。

肝癌的治療效果一直是具有爭(zhēng)議的話題。Leung[10]等人報(bào)道，MWA治療后惡性肝腫瘤的復(fù)發(fā)率為8%。根據(jù)《中國(guó)原發(fā)性肝癌診治指南》，對(duì)于bclc Ia/Ib原發(fā)性肝癌，MWA和SR均適用。特別是對(duì)于早期肝癌可手術(shù)切除的患者，MWA可達(dá)到根治性治療，應(yīng)作為一線治療。然而，MWA和SR在治療效果上是否存在差異仍存在激烈的爭(zhēng)論。本研究旨在評(píng)價(jià)MWA和SR治療CNLC Ia/Ib期原發(fā)性肝癌的療效。結(jié)果顯示，MWA組患者半年、1年、2年的生存率分別為98.2%、89.3%、53.6%；SR組患者半年、1年、2年的生存率分別為100%、92.2%、58.8%。Kaplan-Meier生存曲線顯示對(duì)于CNLC Ia/Ib期的HCC患者，SR與MWA的治療選擇對(duì)患者的生存無顯著影響（P=0.681）。本研究還進(jìn)一步探討了與生存率相關(guān)的影響因素。由于兩組術(shù)后參數(shù)有顯著性差異，分別對(duì)MWA隊(duì)列和SR隊(duì)列參數(shù)進(jìn)行分析，建立了單變量和多變量Cox回歸模型。MWA組單變量Cox模型顯示腫瘤數(shù)量（P=0.029）、術(shù)后ALT水平（P=0.028）與術(shù)后生存率相關(guān)。為驗(yàn)證混雜效應(yīng)，擬合了多變量混合效應(yīng)模型。在MWA多變量模型中，只有腫瘤數(shù)目（P=0.011）和生存率下降相關(guān)，提示多發(fā)性腫瘤病變是生存率下降的預(yù)后因素。有研究也證實(shí)，多發(fā)性腫瘤的存在是生存率下降的危險(xiǎn)因素[11]。SR組患者單因素分析顯示術(shù)前ALB（P=0.033）、術(shù)前LDH（P＜0.001）、腫瘤直徑（P＜0.001）為影響預(yù)后的因素，多因素分析提示術(shù)前LDH（P=0.029）、腫瘤直徑（P=0.004）為預(yù)測(cè)參數(shù)。本研究顯示，高LDH水平是患者生存期短的危險(xiǎn)因素。LDH常在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎中升高，在肝癌尤其是轉(zhuǎn)移性肝癌中可顯著升高，相關(guān)研究證實(shí)高LDH水平的肝癌患者生存期明顯縮短[12]。對(duì)于SR患者，首先確定的預(yù)后因素是腫瘤直徑。眾所周知，肝癌的主要轉(zhuǎn)移方式是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，因此腫瘤直徑較大的患者通常處于肝癌晚期。有研究指出，腫瘤直徑≥10cm是一個(gè)行根治性切除術(shù)后腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。

本研究的不足之處為回顧性分析、隨訪時(shí)間較短、樣本量小以及缺乏關(guān)于失訪患者的信息。筆者認(rèn)為需要進(jìn)行匹配良好的多中心研究，以進(jìn)一步探討MWA在肝癌治療中的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明：?jiǎn)讨t、蔡兵對(duì)研究的思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)，蔣晨杉、周鋒盛、蔣驍參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程，喬謙、蔣晨杉、蔡兵參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。