于立國 孫光祥 張?jiān)迫?陶維潔

摘 要 本研究報(bào)道了一條巴洛沙韋關(guān)鍵中間體3-（芐氧基）-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（1）的新合成路線。以麥芽醇作為原料，經(jīng)過芐基保護(hù)、縮合、氧化制得1。我們設(shè)計(jì)先將甲基間接轉(zhuǎn)變成烯胺，再將烯氨氧化成醛，與甲基直接氧化成醛相比，避免使用劇毒品二氧化硒，消除了對環(huán)境的污染，并且有效提高路線的安全性。同時(shí)，本研究對烯胺的氧化條件進(jìn)行了選擇與優(yōu)化，先將烯胺氧化成醛，醛中間體無需分離，進(jìn)一步氧化到羧酸，“一鍋法”實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)氧化歷程，并且避免使用昂貴的釕催化劑，大幅度降低成本。總收率69.7%，產(chǎn)品純度99.26%。

關(guān)鍵詞 巴洛沙韋 產(chǎn)業(yè)化 合成

中圖分類號(hào)：O625.8 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）01-0067-03

Improvement of synthetic process for key baloxavir intermediate

YU Liguo， SUN Guangxiang， ZHANG Yunran， TAO Weijie

（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT We reported a new synthetic route for baloxavir’s key intermediate 3-（benzyloxy）-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid （1）. Maltol was used as the material and 1 was prepared by benzyl protection， condensation and oxidation. We designed the indirect conversion of methyl into enamine and then the oxidation of enamine into aldehyde. Compared with the direct oxidation of methyl into aldehyde， the new rout could avoid the use of selenium dioxide， eliminate the pollution to the environment and effectively improve the safety of the synthesis. Meanwhile， the oxidation conditions of enamine were selected and optimized in this study. The enamine was oxidized to aldehyde first， and the aldehyde intermediate was further oxidized to carboxylic acid without separation. The “one-pot method” realized two oxidation processes and avoided the use of expensive ruthenium catalyst， which could greatly reduce the cost. The total yield was 69.7% and the purity was 99.26%.

KEy wORDS baloxavir； industrialization； synthesis

巴洛沙韋（baloxavir，商品名Xofluza）是一種首創(chuàng)（first-in-class）、單劑量口服藥物，具有不同于市面其他抗病毒藥物的全新抗流感作用機(jī)制[1]，是一種對流感病毒的復(fù)制必不可少的內(nèi)切核酸酶抑制劑。巴洛沙韋具有非常好的市場潛力，與2009年銷售額達(dá)32億美元的競爭品種羅氏公司的奧司他韋相比[2]，具有更快的抗病毒療效，服藥方案簡單，不良反應(yīng)更小，有望成為繼奧司他韋后繼續(xù)領(lǐng)跑抗流感藥的王牌之一。

文獻(xiàn)報(bào)道的3-（芐氧基）-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（1）的合成路線主要有兩條。①以麥芽醇為起始原料，經(jīng)過芐基保護(hù)，制得3-（芐氧基）-2-甲基-4H-吡喃-4-酮（2），2經(jīng)過二氧化硒氧化，制得3-（芐氧基）-4-氧基-4H-吡喃-2-甲醛（3），3經(jīng)過亞氯酸鈉氧化制得1[3]。其環(huán)境污染嚴(yán)重（須使用劇毒品二氧化硒[4]），反應(yīng)溫度高（155℃），收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。②以麥芽醇為起始原料，經(jīng)過芐基保護(hù)，制得2，2用LiHMDS拔氫后與苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)，制得3-（芐氧基）-2-（2-羥基-2-苯乙基）-4H-吡喃-4-酮（4），4與甲磺酰氯取代生成活性甲磺酸酯，在DBU存在的情況下發(fā)生脫水反應(yīng)，生成（E）-3-（芐氧基）-2-苯乙烯基-4H-吡喃-4-酮（5），5在三氯化釕和高碘酸鈉的條件下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成3，3經(jīng)過亞氯酸鈉氧化制得1[5]。其合成路線長，成本高（須使用釕催化劑[6]），加之環(huán)境污染嚴(yán)重，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1是合成巴洛沙韋的關(guān)鍵中間體，鑒于巴洛沙韋巨大的藥用前景，開發(fā)一條環(huán)境友好、成本低、適合產(chǎn)業(yè)化的合成路線變得尤為重要。

1 材料與方法

1.1 儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外線分析儀（上海嘉鵬科技有限公司）；GF254薄層層析（TLC）板、P6107-C電子天平（阿拉丁公司）。

1.2 試劑

麥芽醇、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）及其他試劑均為市售工業(yè)級(jí)商品。

1.3 方法

1.3.1 關(guān)鍵中間體1合成路線

我們開發(fā)了一條環(huán)境友好、成本低、適合產(chǎn)業(yè)化的新合成路線（圖1）。該路線以廉價(jià)易得的麥芽醇為起始原料，經(jīng)過芐基保護(hù)，制得2，2與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合生成（E）-3-（芐氧基）-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮（6），6經(jīng)過高碘酸鈉[7]和亞氯酸鈉氧化[8]制得1。

1.3.2 HPLC檢測

采用峰面積歸一化法：Waters SunFire C18柱（4.6 mm×150 mm， 5mm）；流動(dòng)相 A 為0.01 mol/L Na2HPO4-三乙胺（TEA）=100∶0.1（H3PO4調(diào)pH=6.0）、B為甲醇，梯度洗脫（0～20 min：A 80%；20～25 min：A 50%；25～45 min：A 10%）；柱溫35 ℃；流速1.0 mL/min；檢測波長225 nm；進(jìn)樣量10 mL；保留時(shí)間 22.6 min。

2 結(jié)果

2.1 化合物2的制備

將麥芽醇（1 890 g，14.99 mol）溶于18.9 L N，N-二甲基甲酰胺，加入溴化芐（1.84 L， 15.49 mol），碳酸鉀（2 280 g，16.50 mol），加熱到80 ℃，保溫2 h，薄層色譜法檢測原料完全轉(zhuǎn)化，降溫至室溫，加入10 L四氫呋喃，抽濾，濾液于45 ℃減壓濃縮至干得到白色固體（3 290 g，15.21 mol），收率100%。

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ 7.59（d，J=5.6 Hz， 1H）、7.42～7.29（m，5H）、6.37（d，J=5.6 Hz，1H）、5.16（s，2H）、2.08（s，3H）。

2.2 化合物6的制備

將化合物2（1 080 g，4.99 mol）溶于5.4 L N，N-二甲基甲酰胺，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（1 480 g，12.42 mol），加熱至回流，保溫8 h，薄層色譜法檢測原料完全轉(zhuǎn)化，降溫至室溫，反應(yīng)液中加入40 L水，16 L二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，棄去水層，有機(jī)層用適量無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液于30 ℃減壓濃縮至干，得到油狀物（1 153 g，4.25 mol），收率85%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3） δ 7.45（d，J=6.4 Hz，2H）、7.41（d，J=5.6 Hz，1H）、7.36～7.27（m，3H）、7.02（d，J=13.4 Hz，1H）、6.21（d，J=5.6 Hz，1H）、5.10（s，2H）、5.00（d，J=13.4 Hz，1H）、2.83（s，6H）。

2.3 化合物1的制備

將化合物6（1 466 g，5.40 mol）溶于7 L N，N-二甲基甲酰胺，加入高碘酸鈉（2 310 g，10.80 mol）的15 L水溶液中，過程中控制反應(yīng)液溫度不超過25 ℃，加畢，反應(yīng)液室溫?cái)嚢? h，薄層色譜法檢測原料完全轉(zhuǎn)化，抽濾，濾餅用2 L乙酸乙酯漂洗，合并濾液，濾液用10 L乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用5 L飽和氯化鈉洗滌三次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮得到油狀物。將亞氯酸鈉（1 466 g，16.21 mol）和氨基磺酸（1 052 g，10.84 mol）溶于7 L水中，將上述油狀物用7 L丙酮溶解，滴加到水溶液中，控制溫度不超過25 ℃，保溫1 h，薄層色譜法檢測原料完全轉(zhuǎn)化，將反應(yīng)液濃縮除去丙酮，析出大量白色固體，降溫至5 ℃，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得到白色固體（1 092 g，4.44 mol），收率82%。HPLC檢測產(chǎn)品純度為99.26%。

1H NMR （400 MHz， DMSO） δ 14.23（s，1H）、8.19（d，J=5.6 Hz，1H）、7.42（d，J=6.7 Hz，2H）、7.36～7.29（m，3H）、6.54（d，J=5.6 Hz，1H）、5.10（s，2H）。

3 討論

本工藝與現(xiàn)有文獻(xiàn)方法相比，有如下優(yōu)點(diǎn)：①先將甲基轉(zhuǎn)變成烯胺，再氧化成醛，避免使用劇毒的二氧化硒，大幅減少環(huán)境污染；同時(shí)顯著提高氧化的收率，有效降低了成本。②構(gòu)建烯胺僅一步反應(yīng)，與構(gòu)建碳碳雙鍵相比，既避免強(qiáng)堿低溫給車間操作帶來的麻煩，又避免使用劇毒品甲磺酰氯，綠色環(huán)保，大幅縮短反應(yīng)步驟，收率很高，有利于成本控制。③通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)“一鍋法”將烯胺氧化到羧酸，與碳碳雙鍵的氧化相比，無需使用昂貴的三氯化釕，且反應(yīng)收率更高。

改進(jìn)后的工藝，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、手性純度高、成本低廉，總收率69.7%，產(chǎn)品純度99.26%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

致謝：感謝浙江大學(xué)為本研究的核磁共振檢測提供支持。

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