原發(fā)性肝癌為我國居民常見惡性腫瘤之一，由于早期無癥狀或癥狀不典型，多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素

。與傳統(tǒng)肝癌術(shù)后輔助治療相比，分子靶向治療可通過特異性選擇致癌位點(diǎn)，更高效使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)影響腫瘤周圍正常組織細(xì)胞。索拉非尼為口服的多靶向新型分子靶向藥物。申鵬程等

研究發(fā)現(xiàn)，肝癌根治術(shù)后應(yīng)用索拉非尼可顯著降低患者術(shù)后3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。隨著對(duì)腫瘤免疫治療研究深入，發(fā)現(xiàn)機(jī)體免疫力高低對(duì)癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有一定影響

。有研究發(fā)現(xiàn)，以索拉非尼為主的分子靶向治療并不能顯著增加肝癌患者總生存時(shí)間(OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)

。中醫(yī)學(xué)中，肝癌轉(zhuǎn)移屬“積聚”“癥瘕 ”范疇，病機(jī)以氣滯血瘀、肝氣郁結(jié)為主，多虛實(shí)夾雜。欖香烯注射液為我國自主研發(fā)的抗癌藥物。研究表明，作為廣譜抗腫瘤藥物，欖香烯不僅可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，還可增強(qiáng)患者免疫力，并通過增加耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性，從而提高化療效果

。目前對(duì)國內(nèi)外欖香烯注射液聯(lián)合索拉非尼對(duì)肝癌轉(zhuǎn)移患者免疫力及生存期的影響研究尚少，我們對(duì)此進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2017年12月至2019年12月我科收治的119例原發(fā)性肝癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移患者納入研究。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，研究組患者60例，男32例，女28例；年齡22～78歲，平均(53.96±4.58)歲；卡氏生存質(zhì)量量表(KPS)評(píng)分(79.63±10.12)分：甲胎蛋白(AFP)水平，<20 μg/L 15例，20～500 μg/L 26例，>500 μg/L 19例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)34例，B級(jí)22例，C級(jí)4例；腫瘤最大直徑<5 cm 32例，5～9 cm 20例，≥10 cm 8例；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間：<1年18例，1～2年32例，>2年10例；轉(zhuǎn)移部位：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移32例，肺轉(zhuǎn)移15例，腹膜后轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移5例。對(duì)照組患者59例，男34例，女25例；年齡24～83歲，平均(54.15±4.63)歲；KPS評(píng)分(80.48±10.23)分；AFP水平：<20 μg/L 17例，20～500 μg/L 28例，>500 μg/L 14例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)31例，B級(jí)20例，C級(jí)8例；腫瘤最大直徑：<5 cm 29例，5～9 cm 20例，≥10 cm 10例；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間：<1年19例，1～2年34例，>2年6例；轉(zhuǎn)移部位：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移30例，肺轉(zhuǎn)移17例，腹膜后轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移3例。兩組患者在年齡、性別、AFP水平、KPS評(píng)分、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大直徑、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～85歲；②證實(shí)為原發(fā)性肝癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移且為肝郁脾虛型

；③單處轉(zhuǎn)移；④肝功能Child-Pugh分級(jí)A～C級(jí)；⑤預(yù)計(jì)生存期至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次治療藥物有禁忌證或無適應(yīng)證或拒絕治療者；②合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；③哺乳或妊娠婦女；④依從性差或中途退出研究者。

《中國石油大學(xué)勝利學(xué)院學(xué)報(bào)》是山東省教育廳主管、中國石油大學(xué)勝利學(xué)院主辦、國內(nèi)外公開發(fā)行的學(xué)術(shù)期刊（季刊），國內(nèi)統(tǒng)一連續(xù)出版物號(hào)為CN37-1446／TE，國際標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物號(hào)為ISSN1673-5935。

1.3 治療方法 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服甲苯磺酸索拉非尼片(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字H20090846，規(guī)格0.2 g/片)，空腹或伴低/中脂飲食服用，0.4 g/次，2次/d。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈注射欖香烯注射液(上海華立金港藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960114，規(guī)格20 ml：0.1 g)，0.6 g/次，1次/d。1個(gè)月為1個(gè)療程，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)療程。

2.3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見表3。

非液化土層13層；液化土層4層，液化等級(jí)從輕微到嚴(yán)重都有，地下水位埋深1～3 m，液化砂土層埋深2～11 m。

2.1 兩組患者影像學(xué)療效 見表1。

2 結(jié)果

1.2.1 甘薯黑斑病菌最佳產(chǎn)孢方法篩選。采用PDA平板接種活化后的黑斑病菌菌碟，將接種好的平板置于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)5～ 6 d，采用30 mL無菌水洗滌平板表面孢子，紗布過濾去除菌絲后，測(cè)量孢子懸浮液中目鏡10倍及物鏡20倍顯微鏡下一個(gè)視野內(nèi)孢子數(shù)，設(shè)置3個(gè)重復(fù)，每個(gè)重復(fù)制片3張。該方法設(shè)為對(duì)照組①。

1.5 療效評(píng)定 ①影像學(xué)療效評(píng)定：根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)

，病灶消失4周及以上，且無新病灶出現(xiàn)定義為完全緩解(CR)；腫瘤消退50%及以上，并維持4周及以上，且無新病灶出現(xiàn)定義為部分緩解(PR)；腫瘤消退不足50%或增大不足25%定義為疾病穩(wěn)定(SD)；腫瘤增大25%及以上或出現(xiàn)新病灶定義為疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)證候療效評(píng)定

：治療后患者腹痛、大便異常、神疲乏力、納差等癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分下降90%及以上定義為顯效；治療后患者癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候積分下降70%～90%定義為有效；治療后患者癥狀未緩解或加重，中醫(yī)證候積分下降低于70%定義為無效?？傆行?%)=(顯效+有效)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) ①患者肝臟影像學(xué)變化；②臨床癥狀體征變化；③免疫功能：治療前和療程結(jié)束后抽取患者外周靜脈血，采用流式細(xì)胞分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號(hào)Navios)測(cè)定CD4

和CD8

細(xì)胞水平，計(jì)算CD4

/CD8

比值。采用免疫比濁法測(cè)定IgG和IgA水平，試劑盒購自江蘇基蛋生物科技股份有限公司。④生存情況：用藥后即對(duì)患者進(jìn)行隨訪，截至2020年12月31日。OS為用藥后到末次隨訪或死亡時(shí)間，PFS為用藥后到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡時(shí)間。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.4 兩組患者生存情況 見表4。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效 見表2。

學(xué)習(xí)模式分為大課與小課，大課在人口集中的轄區(qū)內(nèi)舉行，地方合作組織單位領(lǐng)導(dǎo)對(duì)參訓(xùn)學(xué)員進(jìn)行政策性就業(yè)指導(dǎo)與培訓(xùn)就業(yè)動(dòng)員，要求學(xué)員嚴(yán)格按照課程設(shè)置配合學(xué)校教學(xué)工作，珍惜學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)，練就專業(yè)技能本領(lǐng)，爭(zhēng)取早日走上工作崗位，促進(jìn)家庭經(jīng)濟(jì)增收。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組有3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)乏力，1例出現(xiàn)高血壓，1例出現(xiàn)手足綜合征，1例出現(xiàn)肝功能損害，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.56%(8/59)；研究組有1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.67%(1/60)。研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ

=4.219，

=0.040)。

3 討論

一項(xiàng)以醫(yī)院登記為基礎(chǔ)的20萬例惡性腫瘤患者生存報(bào)告顯示，相比其他部位惡性腫瘤，盡管接受規(guī)范治療，男性和女性肝癌患者5年OS率仍分別僅有22.9%、20.1%

。肝癌對(duì)放療和化療敏感性較差，因此肝切除術(shù)、介入治療等手術(shù)治療為患者獲得長(zhǎng)期生存主要手段

。但對(duì)于某些中晚期肝癌患者而言，根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。因此，目前臨床多采用以手術(shù)切除為主的綜合治療方法

。索拉非尼為治療中晚期肝癌常用分子靶向藥物。研究表明，索拉非尼可抑制肝癌細(xì)胞增殖和血管生成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，但其伴嚴(yán)重副作用，且常產(chǎn)生耐藥性，另在延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間上，未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，僅延長(zhǎng)3～5個(gè)月

?！夺t(yī)宗必讀·積聚篇》指出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，表明肝氣郁結(jié)、脾氣虛弱為肝癌主要病機(jī)。而外邪入侵留滯經(jīng)脈，聚于臟腑，致使氣滯血瘀。因此，中醫(yī)治療應(yīng)以健脾益氣、活血化瘀為主

。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者根治術(shù)后細(xì)胞免疫功能高低與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)

。欖香烯為溫郁金有效成分之一，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制其生長(zhǎng)。藥理實(shí)驗(yàn)表明，欖香烯注射液可改變和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，進(jìn)而誘導(dǎo)或促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)

。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)降低以索拉非尼為主靶向藥物副作用和增強(qiáng)其療效上具有重要價(jià)值

；同時(shí)，中藥聯(lián)合肝癌手術(shù)治療，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高免疫力，改善生存質(zhì)量上亦具有重要價(jià)值

。

本研究從影像學(xué)和中醫(yī)證候?qū)Ο熜нM(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)相比于單用索拉非尼，欖香烯注射液聯(lián)合索拉非尼療效更佳，可有效提高客觀緩解率、疾病控制率以及中醫(yī)證候總有效率，符合以往研究結(jié)果

。許可等

將欖香烯用于中晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)其不僅可有效增強(qiáng)化療效果，還可提高患者免疫功能。本研究結(jié)果顯示，相比于索拉非尼，欖香烯注射液聯(lián)合索拉非尼治療患者免疫力顯著增強(qiáng)，符合以往研究結(jié)果。觀察兩組患者生存情況，未得出其對(duì)生存時(shí)間的延長(zhǎng)效果，可能與本研究隨訪時(shí)間過短有關(guān)，擬在今后研究中延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，分析兩種方案對(duì)患者生存期的影響。研究表明，索拉非尼雖在治療中晚期肝癌上療效顯著，但其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高

。有研究指出，欖香烯可通過增強(qiáng)患者免疫力，減少化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生

。本研究結(jié)果顯示，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，符合以往研究結(jié)果。

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