韓芳 范吉平 郭盛楠 曹克剛 姜思竹 高穎

摘要目的：為探討證候類中藥新藥的臨床評價方法，采用證病結(jié)合的臨床研究模式，針對肝郁化熱證，選擇具有該證候的偏頭痛、非器質(zhì)性失眠和廣泛性焦慮障礙患者，評價清肝解郁方對患者證候及生命質(zhì)量的改善情況。方法：選取2013年07月至2014年12月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院收治的符合入組標準的患者180例，采用分層隨機、陽性藥對照的臨床試驗設計，將患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組采用清肝解郁方免煎顆粒進行治療，偏頭痛對照組患者使用天舒膠囊，失眠或焦慮對照組患者使用烏靈膠囊進行治療。應用《肝郁化熱證證候評價量表》對2組患者的證候改善情況進行評價，并采用SF36生命質(zhì)量量表評價2組患者生命質(zhì)量。結(jié)果：1）經(jīng)治療后，2組患者肝郁化熱證證候評分均呈下降趨勢，治療前后證候評分差值的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），觀察組下降較對照組更明顯；2）治療前后，2組患者生命質(zhì)量各維度得分均較治療前提高，其中社會功能（SF）維度組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），觀察組改善更明顯；3）肝郁化熱證證候評分變化與生命質(zhì)量各維度得分變化的相關性分析提示：生理功能（PF）、生理職能（RP）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）與肝郁化熱證證候評分變化呈顯著正相關。結(jié)論：清肝解郁方可改善偏頭痛、非器質(zhì)性失眠及廣泛性焦慮障礙患者的肝郁化熱證證候，并可提高患者的生命質(zhì)量。

關鍵詞證候類中藥新藥；證病結(jié)合；肝郁化熱證；清肝解郁方；偏頭痛；非器質(zhì)性失眠；廣泛性焦慮障礙；生命質(zhì)量

Clinical Evaluation Study on SyndromeBased New Chinese Medicine with Liver Depression of the Heat Syndrome

Han Fang1， Fan Jiping2， Guo Shengnan3， Cao Kegang1， Jiang Sizhu4， Gao Ying1

（1 Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China； 2 China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 3 Institute of Acupuncture and Moxibustion， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 4 Beijing Hepingli Hospital， Beijing 100013， China）

AbstractObjective：To explore the clinical evaluation methods of syndromebased new formulas by adopting the clinical research model which combines with diseases to evaluate the efficacy of Qinggan Jieyu Formula in improving liver depression of the heat and life quality of patients with migraine， nonorganic insomnia and generalized anxiety disorder （GAD）. Methods：In this stratified randomized positivecontrolled clinical trial， 180 eligible patients were recruited and randomized into experimental group and control group. Patients in the experimental groups received Qinggan Jieyu Herbal Formula Granule for 4 weeks. For the control groups， migraineurs received Tianshu Capsule for 4 weeks and patients with nonorganic insomnia or GAD received Wuling Capsule for 4 weeks. The liver depression of the heat syndrome diagnostic scale was used to evaluate the improvement of syndrome， while the SF36 questionnaire was used to evaluate the quality of life. Results：1）After each treatment， the scores of the liver depression of the heat syndrome decreased at each visit. When compared the change of syndrome scores before with after treatment， there was a statistical significant difference between groups （P<005）. 2）After treatment， the scores of each dimension of life quality were raised in both groups and the change of scores between the two groups was statistically significant for the dimension of social function （SF）. 3）The analysis of correlation between change of syndrome and change of each dimension of SF36 showed that， the physical functioning （PF）， role physical （RP）， vitality （VT）， social functioning （SF） and role emotional （RE） were significantly and positively related to the change of syndrome. Conclusion：Qinggan Jieyu Formula can improve the liver depression of the heat syndrome and life quality of patients with migraine， nonorganic insomnia and GAD.

Key WordsSyndromebased new Chinese medicine； Combination of syndrome with disease； Liver depression of the heat syndrome； Qinggan Jieyu Formula； Migraine； Nonorganic insomnia； Generalized anxiety disorder； Quality of life

中圖分類號：R2564文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.018

現(xiàn)代中藥新藥的研發(fā)多采用病證結(jié)合的模式，即在明確疾病診斷的前提下，結(jié)合新藥功能主治，選擇適應證候，其針對的往往是某種疾病的某一證型，如針對中風病的氣虛血瘀證，此種病證結(jié)合模式研發(fā)的新藥常局限于某一疾病。而臨床應用日久的傳統(tǒng)中成藥或經(jīng)典方劑，多將常見證候作為臨床適應證，遣方用藥首先針對證候，如六味地黃丸可用于多種疾病的腎陰虛證，符合中醫(yī)辨證論治的臨床診治模式。

近年來，證候類中藥新藥研究的技術方法逐步成為行業(yè)討論的熱點問題，是當今中藥新藥研發(fā)的創(chuàng)新領域，而如何建立針對證候類中藥的臨床評價方法是亟需解決的關鍵科學問題。目前比較共識的思路是以辨證論治為基礎，以證候為中心及干預對象，在明確證候診斷的前提下，選擇具有該證候的若干疾病進行研究。在證候類中藥新藥研究中，中醫(yī)證候既是納入標準，又是療效評價指標[1]。探索以證候為中心、符合中醫(yī)診療模式的證候類中藥新藥研發(fā)模式，對于發(fā)展中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢具有重要意義。證候類中藥新藥研究的重點在于評價證候的改善以及證候?qū)膊☆A后的影響。

肝郁是偏頭痛、失眠及焦慮共同的病因病機[24]，其中肝郁化熱證較為常見，臨床特征容易辨識，中藥干預效應明顯，證候改善較迅速，與3種疾病的預后有不同層次的關聯(lián)，能夠很好地詮釋證候改善與疾病預后的關系。本文主要報道清肝解郁方對肝郁化熱證（偏頭痛、非器質(zhì)性失眠及廣泛性焦慮）患者證候及生命質(zhì)量的改善，并闡釋證候變化與生命質(zhì)量變化的相關性。

1資料與方法

11一般資料選取2013年7月至2014年12月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院門診收治的患者或通過臨床試驗招募廣告招募而來的偏頭痛、非器質(zhì)性失眠及廣泛性焦慮障礙患者共180例。所有入組患者均簽署了知情同意書，根據(jù)3種疾病進行分層隨機，偏頭痛、非器質(zhì)性失眠及廣泛性焦慮障礙患者各60例，之后將每層內(nèi)的患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例，本研究共有觀察組和對照組患者各90例。最終進入符合方案數(shù)據(jù)集（PPS，Per Protocol Set）167例，其中，觀察組84例，對照組83例。本研究包括6個訪視及評價時點，即入組當天（第1次訪視）、入組7 d（第2次訪視）、入組14 d（第3次訪視）、入組21 d（第4次訪視）、入組28 d（第5次訪視）及停藥28 d（第6次訪視）。實驗室安全性指標、各組疾病相應的觀察指標及生命質(zhì)量分別于第1次和第5次訪視時進行評價，中醫(yī)臨床癥狀、證候、舌脈、伴隨用藥及不良事件等均于每次訪視時進行評價記錄。訪視時點的區(qū)間要求為訪視點加減1 d。

12診斷標準

121證候診斷標準中醫(yī)證候診斷標準參照本團隊前期研制的《肝郁化熱證證候診斷量表》[5]，該量表用于診斷患者是否屬于肝郁化熱證，不局限于患者的年齡、性別和病種，是一個普適性的證候診斷量表。該量表包括8個項目，煩躁、口苦、脅脹、雙目干澀、眠差之白天精神差、舌紅、苔黃、脈弦等，各項均賦有分值，分別為75、5、5、55、4、9、8、5分，達到30分即可判斷肝郁化熱證證候成立。該診斷量表的研制過程科學規(guī)范，提高了肝郁化熱證證候診斷的一致性，具有較好的敏感度、特異度和判斷準確率。

122疾病診斷標準偏頭痛：參照2004年1月發(fā)布的《國際頭痛疾病分類》第2版中的偏頭痛診斷標準中有典型先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛。非器質(zhì)性失眠：參照美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（第4版）非器質(zhì)性失眠的診斷標準。廣泛性焦慮障礙：參照美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（第4版）廣泛性焦慮障礙的診斷標準。

13納入標準1）年齡在18～65歲之間，性別不限；2）中醫(yī)辨為肝郁化熱證的患者；3）符合西醫(yī)對偏頭痛或非器質(zhì)性失眠或廣泛性焦慮障礙這3種疾病的診斷；4）簽署知情同意書。

14排除標準1）有明顯兼夾證候或合并證候者；2）正在使用其他干預措施治療者；3）合并心、肝、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；4）妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；5）已知對該類藥物過敏及嚴重過敏體質(zhì)者；6）近3個月內(nèi)參加其他臨床藥物試驗的患者。

15脫落與剔除標準1）嚴重違反納入標準的病例；2）納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的病例。

16治療方法觀察組患者服用清肝解郁方免煎顆粒（由柴胡、郁金、黃連、半夏等組成），早晚沖服，200 mL/次，2次/d；對照組中，偏頭痛患者服用天舒膠囊（口服，4粒/次，3次/d），失眠組或焦慮組患者服用烏靈膠囊（口服，3粒/次，3次/d），2組療程均為4周，分別于入組當天、入組7 d、入組14 d、入組21 d發(fā)放藥物。所有試驗用藥由課題組統(tǒng)一免費發(fā)放，清肝解郁方免煎顆粒由北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，天舒膠囊由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，烏靈膠囊由浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。入組后禁止使用研究方案以外的針對肝郁化熱證證候及針對偏頭痛或非器質(zhì)性失眠或廣泛性焦慮障礙的干預措施，如化學藥品、中藥湯劑、中藥注射劑、中成藥、針灸等。研究期間，患者用于控制血壓、血糖等基礎疾病的藥物可以繼續(xù)服用，但必須在病例報告表中詳細記錄。

17觀察指標

171肝郁化熱證證候的變化治療前后肝郁化熱證證候的變化為本研究的主要結(jié)局評價指標，采用《肝郁化熱證證候評價量表》分別于入組當天、入組7 d、入組14 d、入組21 d、入組28 d及停藥28 d等6個訪視時點進行證候評價?！陡斡艋療嶙C證候評價量表》是基于心理測量學方法而編制的量表，其研制方法規(guī)范，臨床操作性強，具有較強的信度、效度及反應度[6]。該量表包括主癥和次癥2個部分，主癥包括急躁、易怒、胸悶、脅痛、心煩、口渴、喜飲、口干、口苦、目赤、耳鳴、小便黃、大便干等13個條目，每個條目分為4個等級，即無（0分）、輕（2分）、中（4分）及重（6分）；次癥包括頭暈、面紅、咽干、心悸、乏力等5個條目，每個條目亦分為4個等級，即無（0分）、輕（1分）、中（2分）及重（3分）。肝郁化熱證的證候總分即為主癥積分加次癥積分。

172生命質(zhì)量的改善情況治療前后生命質(zhì)量的改善為本研究的次要結(jié)局評價指標。生命質(zhì)量是一個廣泛用于評價疾病預后及臨床療效的綜合性指標，能反映軀體、心理及社會等功能。本研究采用SF36生命質(zhì)量量表（中文版）[78]分別于入組當天及入組28 d評價患者的生命質(zhì)量。SF36生命質(zhì)量量表是普適性量表，共包括9個維度，前8個維度為量表的主體，評價健康相關生命質(zhì)量的8個方面，即生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康狀態(tài)（GH）、生命活力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH）；第9個維度反應過去1年內(nèi)的健康變化，只用來作動態(tài)比較，不參與評分。用于統(tǒng)計分析時，需將各維度條目得分相加得到的原始分轉(zhuǎn)換為標準分（0～100分），標準分越高，反映健康狀況越好。

18統(tǒng)計學方法采用SPSS 240進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。對于計量資料，用均數(shù)加減標準差（±s）進行統(tǒng)計描述，符合正態(tài)性和方差齊性的用獨立樣本t檢驗，不符合者用非參數(shù)檢驗；對于計數(shù)資料，用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗。以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

21一般資料比較2組患者性別、年齡、身高、體重及肝郁化熱證總分等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

22肝郁化熱證證候評分治療后，2組患者肝郁化熱證證候總分均較治療前下降，觀察組下降更明顯，且第3次、第4次、第5次及第6次訪視時點證候評分的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。治療前后肝郁化熱證證候總分差值（第1次訪視證候評分與第6次訪視證候評分差值）的組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005），說明清肝解郁方在改善肝郁化熱證證候方面明顯優(yōu)于對照組。見表1。

23生命質(zhì)量比較治療4周后，2組患者生命質(zhì)量各維度得分均較治療前提高，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表2。治療前后生命質(zhì)量各維度得分差值的組間比較，社會功能（SF）維度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。見表3。

24肝郁化熱證證候評分變化與生命質(zhì)量各維度得分變化的相關性分析將治療前后肝郁化熱證證候評分變化與生命質(zhì)量各維度得分的變化進行相關性分析，結(jié)果示生理功能（PF）、生理職能（RP）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）與肝郁化熱證證候評分的變化呈顯著正相關，說明肝郁化熱證證候的改善可使患者生命質(zhì)量提高，尤其在生理功能、生理職能、精力、社會功能及情感職能方面。見表4。

25安全性治療后，2組患者復查血常規(guī)、肝腎功能檢查，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的異常變化。研究期間，2組患者均未發(fā)生嚴重不良事件。

3討論

證病結(jié)合模式下的證候類中藥新藥臨床研究主要涉及以下幾類問題，包括證候的選擇、疾病的選擇、證候診斷標準的確立、療效評價方法的選擇、療程的設定、安全性指標的設置以及對照組的設置等。本文重點探討了清肝解郁方對肝郁化熱證患者證候及生命質(zhì)量的改善情況。

中醫(yī)證候觀察是中藥新藥研究的技術關鍵，新藥對證候的療效是決定證候類新藥是否可獲批的關鍵。證候診斷及證候評價既互相聯(lián)系又有本質(zhì)區(qū)別。證候診斷旨在判斷證候的有無，證候評價重點測評證候的輕重程度。證候診斷方面，目前的證候類中藥新藥臨床試驗中比較常用的是證候診斷量表、主次證傳統(tǒng)方法以及自擬證候診斷，其中，證候診斷量表的優(yōu)先等級最高[9]。本研究中，肝郁化熱證的證候診斷采用的是團隊前期研制的《肝郁化熱證證候診斷量表》，該量表為普適性量表，達到診斷閾值即可診斷證候成立。證候評價方面，本研究采用的是團隊前期研究中制定的《肝郁化熱證證候評價量表》，保證了中藥干預證候效應評價的一致性。上述2個量表是我們團隊在借鑒國內(nèi)外診斷性試驗及心理測量學相關方法的基礎上，結(jié)合中醫(yī)學特點及肝郁化熱證的證候特點研制成功的，診斷量表具有較好的敏感度、特異度和判斷準確率，評價量表具有較滿意的信度、效度及反應度[10]。

對于證候類中藥而言，證候評價最為重要，中藥干預前后的證候變化是證候類中藥新藥研究的主要療效指標，而生命質(zhì)量的評價亦是該類研究的重要方面。本研究實現(xiàn)了從“一病一證”的病證結(jié)合模式到符合中醫(yī)診療理念的證病結(jié)合模式的轉(zhuǎn)變，以肝郁化熱證的證候為核心，篩選出了以偏頭痛、非器質(zhì)性失眠及廣泛性焦慮障礙為代表的3種疾病，探討了清肝解郁方對患者證候及生命質(zhì)量的改善，臨床中具有該類證候特征的疾病均可運用清肝解郁之法進行治療。

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（2018-06-08收稿責任編輯：王明）