陳明明，朱亞杰，張 銳,2，萬 紅

(1. 鄭州大學(xué)電氣工程學(xué)院河南省腦科學(xué)與腦機接口技術(shù)重點實驗室 鄭州 450001；2. 鄭州大學(xué)電氣工程學(xué)院中醫(yī)藥智能科學(xué)與工程技術(shù)研究中心 鄭州 450001)

神經(jīng)系統(tǒng)是一個高度非線性的信息處理單元，噪聲影響著其功能的各個方面[1]。如細(xì)胞中的離子通道噪聲會導(dǎo)致膜電壓波動，影響動作電位的觸發(fā)時間[2-3]；感受系統(tǒng)中的噪聲為信息處理設(shè)置感覺閾值，比噪聲弱的信號將無法識別[1]。此外，文獻[4]研究發(fā)現(xiàn)相關(guān)噪聲在神經(jīng)編碼和神經(jīng)計算方面發(fā)揮著積極作用。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本組成部分，分析神經(jīng)元對噪聲的響應(yīng)特性有助于揭示神經(jīng)系統(tǒng)的信息處理機制。

神經(jīng)元膜電壓的振蕩模式包括閾下振蕩、單峰放電及簇放電，不同的振蕩模式代表神經(jīng)元不同的生理狀態(tài)及信息處理方式。閾下振蕩無法直接傳遞信息，但會影響動作電位的觸發(fā)時間[5]，被認(rèn)為是網(wǎng)絡(luò)振蕩的關(guān)鍵影響因素[6]。單峰放電與簇放電均包含動作電位，故可通過突觸傳遞信息。其中，簇放電相比于單個峰電位具有更高的突觸傳遞可靠性[7]，但會消耗更多能量。文獻[8]指出，噪聲對神經(jīng)元振蕩模式具有調(diào)節(jié)作用。如在鯊魚的多模態(tài)感覺細(xì)胞中，膜電壓閾下振蕩頻率隨水溫變化，只有在噪聲存在時，該細(xì)胞才能觸發(fā)動作電位并將水溫信息傳遞給鯊魚大腦。文獻[9]發(fā)現(xiàn)噪聲可以激勵多種神經(jīng)元振蕩模式，使其共存。此外，噪聲可以誘導(dǎo)規(guī)則單峰放電與簇放電的轉(zhuǎn)換[10]。但是，噪聲強度對多種神經(jīng)元振蕩模式間的轉(zhuǎn)換作用機制仍不清楚。

神經(jīng)計算模型是研究神經(jīng)元動力學(xué)特性的有效手段。生理實驗和計算機的發(fā)展推動了不同類型神經(jīng)元模型的產(chǎn)生，如計算高效的Integrate-and-fire模型[11]、生物合理的Hodgkin-Huxley (HH)模型[12]、在HH 模型基礎(chǔ)上演化的Morris-Lecar 模型[13]，以及結(jié)合Integrate-and-fire 模型和HH 模型優(yōu)勢的Izhikevich 模型[14]等?；跒踬\巨軸突電生理特性的HH 模型具有明確的生理意義，在神經(jīng)計算建模中有著廣泛應(yīng)用[15-19]。

文獻[15]根據(jù)貓感覺運動皮層錐體神經(jīng)元活動的電壓鉗數(shù)據(jù)，對HH 模型進行了擴展，引入持續(xù)鈉離子電流和慢失活鉀離子電流探究了神經(jīng)元膜電壓的振蕩情況。基于此，本文將采用該擴展的HH 模型對神經(jīng)元進行建模，系統(tǒng)探究噪聲對神經(jīng)元不同振蕩模式轉(zhuǎn)換的影響。首先，介紹神經(jīng)元在外部直流輸入下的不同活動狀態(tài)。然后，根據(jù)神經(jīng)元放電統(tǒng)計結(jié)果，確定簇放電的檢測閾值。最后，分析噪聲強度對不同振蕩模式轉(zhuǎn)換的影響，以及神經(jīng)元放電特性的變化。本文通過統(tǒng)計方法確定了神經(jīng)元簇放電閾值，系統(tǒng)探究了噪聲激勵下神經(jīng)元振蕩模式轉(zhuǎn)換的動力學(xué)機制。這些發(fā)現(xiàn)有助于理解神經(jīng)元生理活動與信息處理的關(guān)系，可為揭示大腦的信息處理機制提供借鑒。

1 方 法

本文使用文獻[15]擴展的HH 模型來描述神經(jīng)元的動力學(xué)特性。神經(jīng)元的膜電壓如下所示：

式中，Cm是 膜電容；IL為漏電流，為：

INaP為持續(xù)鈉離子電流，為：

式中，穩(wěn)態(tài)函數(shù)mNaP為：

IKS為慢失活鉀離子電流，具體表示為：

式中，ρ 為0.6；門控變量m、h1和h2由式(6)～式(12)確定：

INa為鈉離子電流，為：

式中，mNa和h由式(14)～式(19)確定：

IK為鉀離子電流，為：

式中，n由式(21)～式(23)確定：

Iext為外部輸入，包括直流成分與噪聲成分，為：

式中，μ為直流輸入；σ為噪聲強度；ξ是高斯白噪聲，其均值為0，方差為1。

模型中的參數(shù)信息如表1 所示[15]。

表1 參數(shù)生理意義和取值

為刻畫神經(jīng)元放電特性，本文采用了一種新的計算相鄰峰峰間隔(interspike interval, ISI)變異系數(shù)(coefficient of variation, CV2)的方法，該方法可避免放電率對神經(jīng)元放電規(guī)則性的影響[20]。CV2計算公式如下：

式中，Δti表示第i個ISI。根據(jù)定義，ISI 間的標(biāo)準(zhǔn)差增加，將使CV2增大。CV2越大，表明ISI 的差異越大，即神經(jīng)元放電規(guī)則性越低。

本文中神經(jīng)元的動力學(xué)分岔分析在XPPAUT軟件[21]上實現(xiàn)，除此之外的其他實驗均在MATLAB(R2019a)上完成，單次實驗仿真時間為50 s，為降低瞬態(tài)影響，在數(shù)據(jù)分析時去除了前20 s 的數(shù)據(jù)。模型求解采用前向歐拉法，計算時間步長為0.01 ms。為刻畫神經(jīng)元活動振蕩模式和CV2在二維參數(shù)空間的分布，本文分別進行了6 次隨機初始值的仿真，并以平均值作為統(tǒng)計結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)元振蕩模式

由早期研究可知，改變神經(jīng)元的外部輸入時，神經(jīng)元會表現(xiàn)出不同的活動狀態(tài)。為刻畫神經(jīng)元的活動狀態(tài)，將噪聲強度 σ設(shè)為0，此時Iext=μ，神經(jīng)元僅接收直流輸入，其振蕩模式如圖1 所示。接著，采用神經(jīng)動力學(xué)分岔分析的方法[22]刻畫神經(jīng)元膜電壓隨 μ值變化的動力學(xué)特性，如圖1a 所示。圖中黑色實線對應(yīng)穩(wěn)定定點，上方的虛線是不穩(wěn)定定點；“×”表示穩(wěn)定的周期振蕩，藍色“○”則表示不穩(wěn)定周期振蕩。由此可知，隨著直流輸入的增大，神經(jīng)元膜電壓存在由穩(wěn)定定點到不穩(wěn)定周期振蕩的狀態(tài)變化。

圖1 振蕩模式

為深入分析不同狀態(tài)下神經(jīng)元膜電壓的活動模式，本文統(tǒng)計了膜電壓極值隨μ 的變化情況，如圖1b所示。由實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)μ<0.75 μA 時，膜電壓極值為一條曲線，表明此條件下膜電壓的所有極值重合，但數(shù)值隨 μ的增加而增加，此時神經(jīng)元處于模式I。當(dāng)μ≥0.75 μA 時，極值出現(xiàn)分岔，分別對應(yīng)于極大值和極小值，即模式II。需要注意的是，μ的增加使極大值與極小值之間的差值增加，表明神經(jīng)元振蕩幅度增大。當(dāng) μ繼續(xù)增加，可觀察到3 類極值，表明此時神經(jīng)元出現(xiàn)了放電，且最上方的一類極值對應(yīng)峰電位的峰值。當(dāng)神經(jīng)元處于模式III，每個 μ值下僅有一類ISI，如圖1c 中藍色虛線框所示。隨著 μ繼續(xù)增加，神經(jīng)元進入模式IV，每個 μ值下存在兩類ISI，且上方的ISI 隨 μ的增加逐漸減小。

為進一步觀察4 種神經(jīng)振蕩模式，本文分別計算了對應(yīng)模式下的神經(jīng)元膜電壓，如圖2 所示。顯然，模式I 的神經(jīng)元膜電壓無振蕩，處于靜息態(tài)。模式II 下膜電壓呈現(xiàn)出節(jié)律振蕩，但神經(jīng)元沒有放電，稱之為閾下振蕩。模式III 對應(yīng)神經(jīng)元的周期放電，此時每個周期只有一個峰電位，因此只有一類ISI，這與圖1c 中ISI 的分布對應(yīng)，該模式稱為單峰放電。此外，兩個放電周期之間存在閾下振蕩，且振蕩幅度表現(xiàn)出先減小后增大的趨勢。對模式IV 而言，每簇放電有多個峰電位，此時神經(jīng)元表現(xiàn)為簇放電。模式IV 對應(yīng)有兩類ISI，圖1c 中上方的ISI 表示相鄰兩簇放電間的時間間隔，而下方ISI 對應(yīng)簇放電的簇內(nèi)峰電位時間間隔。

圖2 各振蕩模式的膜電壓序列

2.2 簇放電閾值

簇放電對神經(jīng)信息的傳遞具有重要作用，但簇放電的明確定義仍缺乏共識[23]。據(jù)此，本文結(jié)合圖1 所示神經(jīng)元簇放電的特點，即簇內(nèi)ISI 在外部輸入變化時波動幅度較小，采用一個固定的ISI 閾值來區(qū)分單峰放電與簇放電。理論上，當(dāng)使用的閾值比簇內(nèi)ISI 的均值大兩倍標(biāo)準(zhǔn)差時，能夠有效檢測出95%的簇放電[24]。因此，根據(jù)圖1，本文取μ為2 μA，進行了500 次獨立重復(fù)實驗，統(tǒng)計了簇內(nèi)ISI 的分布，如圖3 所示，并進行了正態(tài)擬合如黑色實線所示。同時計算了ISI 的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，如表2 所示，以確定閾值的大小。當(dāng)閾值確定為27.27 ms 時，可以有效檢測96.72%的簇內(nèi)ISI。

圖3 簇內(nèi)ISI 分布

表2 閾值參數(shù)

2.3 噪聲對神經(jīng)元振蕩模式轉(zhuǎn)換的影響

通過仿真實驗，發(fā)現(xiàn)不同的外部輸入下神經(jīng)元表現(xiàn)出3 種振蕩模式，且噪聲調(diào)節(jié)3 種振蕩模式間的轉(zhuǎn)換。通過改變直流輸入 μ及噪聲強度 σ的大小，仿真得到σ ?μ參數(shù)空間中神經(jīng)元振蕩模式的分布，如圖4 所示。顯然，σ?μ參數(shù)空間被劃分為3 個部分，分別對應(yīng)著閾下振蕩(模式II)、單峰放電(模式III)和簇放電(模式IV)。為刻畫神經(jīng)元的3 種振蕩模式，選取3 組參數(shù)，如 σ ?μ參數(shù)空間中的標(biāo)記，計算神經(jīng)元膜電壓振蕩情況。因為噪聲的存在，神經(jīng)元膜電壓始終存在振蕩，因此無法觀測到振蕩模式I。由圖1 可知，無噪聲輸入情形下，只有在直流輸入足夠大時神經(jīng)元才出現(xiàn)放電。而在有噪聲情形下，σ的增加使神經(jīng)元放電所需的 μ減小，甚至 σ足夠大時，神經(jīng)元在 μ為0 時也可以產(chǎn)生放電。由此可知，噪聲強度的增加使神經(jīng)元更易產(chǎn)生放電。特別是在噪聲加入后，即使直流輸入固定，一定條件下通過改變噪聲強度也可以實現(xiàn)3 種神經(jīng)元振蕩模式的轉(zhuǎn)換。

圖4 噪聲作用下神經(jīng)元的振蕩模式的分布

2.4 噪聲對神經(jīng)元放電特性的影響

為刻畫噪聲對神經(jīng)元放電特性的影響，進一步計算3 組參數(shù)，參數(shù)分別用圖4 中的符號“”、“”、“”表示，以其對應(yīng)的神經(jīng)元膜電壓序列進行對比，如圖5 所示。對比圖2 和圖5 可以看出，噪聲破壞了神經(jīng)元的周期放電，使之轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰?guī)則的隨機放電。

圖5 不同振蕩模式對應(yīng)的神經(jīng)元膜電壓序列

因為CV2可用于刻畫神經(jīng)元放電的規(guī)則性，故本文計算了σ ?μ參數(shù)空間中CV2的變化情況，如圖6a 所示。圖中，左下角藍色區(qū)域?qū)?yīng)神經(jīng)元閾下振蕩，CV2為0。對比圖4 可知，在簇放電區(qū)域，CV2隨 σ的增大而減小，表明神經(jīng)元放電規(guī)則性逐漸增加。當(dāng) μ>2 μA 時，μ的增大同樣能使CV2減小，但在單峰放電區(qū)域，CV2的變化并不明顯。

為進一步分析噪聲對CV2的影響，選取 μ為1.2 μA 和2.5 μA，并分別統(tǒng)計CV2隨 σ的變化趨勢。在圖6b中，當(dāng)μ為1.2 μA時(紅色曲線)，隨著 σ的增加，神經(jīng)元由閾下振蕩轉(zhuǎn)變?yōu)閱畏宸烹姡珻V2由0 迅速增加，在短暫變化波動后趨于穩(wěn)定。當(dāng) μ為2.5 μA 時(藍色曲線)，CV2隨 σ的增加而減小，初始狀態(tài)下，藍色曲線對應(yīng)的CV2值高于紅色曲線的，但其隨著 σ的增大單調(diào)減小，最終低于紅色曲線對應(yīng)的CV2值。同時，計算了兩種情況下ISI 的分布，如圖6c 所示，實線為ISI 的均值?？梢园l(fā)現(xiàn)，隨著 σ的增加，紅色實線所示的ISI 均值逐漸減小，而藍色實線所示的ISI 均值則變化緩慢。另外，藍色標(biāo)記對應(yīng)的ISI 由零星分布變得逐漸規(guī)則且近似對稱分布于均值兩側(cè)，ISI 之間的差異逐漸縮小。此外，由定義知，CV2與ISI的均值成反比，與標(biāo)準(zhǔn)差成正比。因此，ISI 的這種變化導(dǎo)致了CV2隨 σ的增大而減小。

圖6 噪聲對CV2 的影響

對于神經(jīng)元的周期放電狀態(tài)，直流輸入增加時，放電周期逐漸減小且簇內(nèi)峰電位數(shù)逐漸增加，神經(jīng)元的放電率增加。當(dāng)噪聲存在時，可降低神經(jīng)元放電需要的直流輸入，且神經(jīng)元放電率會隨噪聲強度的增加而增加，如圖7 所示。

圖7 噪聲對放電率的影響

3 討論

通過仿真實驗，發(fā)現(xiàn)噪聲的引入使得神經(jīng)元產(chǎn)生放電所需的直流輸入變小，且更易出現(xiàn)簇放電。與此結(jié)果相一致的是，文獻[25-26]表明當(dāng)神經(jīng)元處于閾下振蕩且膜電壓接近放電閾值時，動作電位的產(chǎn)生對噪聲高度敏感，處于閾下振蕩的神經(jīng)元在合適噪聲的刺激下可進入放電狀態(tài)。此外，由于噪聲對規(guī)則放電模式的破壞以及噪聲本身的隨機性，小于簇放電閾值的ISI 將容易出現(xiàn)，這加快了單峰放電到簇放電的過渡。

在不同放電模式中，神經(jīng)元放電規(guī)則性隨噪聲強度的變化而改變。單峰放電時，噪聲強度增加使放電規(guī)則性降低，隨后逐漸穩(wěn)定。事實上，大鼠體感皮層錐體神經(jīng)元規(guī)則放電的研究結(jié)果與此發(fā)現(xiàn)一致[27]。簇放電時，由于簇內(nèi)ISI 遠小于簇間ISI，ISI 之間的差異較大，因此其規(guī)則性較低，而隨著噪聲強度增加，簇間出現(xiàn)更多峰電位，降低了ISI之間的差異，規(guī)則性逐漸升高。

已有研究表明，神經(jīng)元的放電率隨外部直流輸入的增加而增加[15,28-29]。類似地，本研究發(fā)現(xiàn)噪聲強度的增大也能使神經(jīng)元放電率增加，基于Integrateand-fire 模型和Morris-Lecar 模型的研究同樣發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)論[28]，該發(fā)現(xiàn)也得到了大鼠生理實驗的支持[27]。然而，文獻[30]發(fā)現(xiàn)當(dāng)神經(jīng)元處于臨界放電狀態(tài)時，弱噪聲會抑制其重復(fù)放電。不過，此研究中神經(jīng)元的放電模式與本文不同，且滿足條件的噪聲范圍過小。總之，增大噪聲不僅使神經(jīng)元更易放電，也能增加其放電率，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元振蕩模式的轉(zhuǎn)換。

不過，盡管擴展的HH 模型是廣泛使用的生物物理模型，但作為單室模型，其未考慮非均勻分布的離子通道的復(fù)雜動力學(xué)特性，無法模擬突觸作用于不同細(xì)胞區(qū)域時的不同效果?；诖?，本文采用的神經(jīng)元模型作為均勻的整體，忽略了神經(jīng)元各部分的復(fù)雜聯(lián)系及噪聲作用位置的影響。但是，放電率的增加意味著神經(jīng)元將消耗更多的能量，因此理論上神經(jīng)元對噪聲的響應(yīng)具有一定限度，這將在后續(xù)工作中進行深入考慮。最后，本文結(jié)果雖是基于神經(jīng)計算模型仿真得到的，但可為生理實驗的開展提供新的思路。

4 結(jié)束語

本文基于擴展的HH 模型系統(tǒng)探究了噪聲對神經(jīng)元振蕩模式轉(zhuǎn)換以及放電特性的影響。噪聲作用下神經(jīng)元膜電壓表現(xiàn)為閾下振蕩、單峰放電以及簇放電3 種振蕩模式。噪聲可調(diào)節(jié)閾下振蕩的神經(jīng)元活動，在一定噪聲刺激下能夠產(chǎn)生單峰放電，且較強的噪聲能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元簇放電。需要強調(diào)的是，噪聲強度可調(diào)節(jié)神經(jīng)元振蕩模式間的轉(zhuǎn)換。類似于直流輸入，噪聲強度的增加會增大神經(jīng)元的放電率。神經(jīng)元放電規(guī)則性變化對放電模式具有依賴性。對于單峰放電，噪聲強度增加時，放電規(guī)則性逐漸降低并最終趨于穩(wěn)定，而對于簇放電，神經(jīng)元放電逐漸規(guī)則?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)對揭示噪聲作用下大腦的信息處理機制具有重要意義，尤其是在大腦不同的認(rèn)知狀態(tài)轉(zhuǎn)換期間，如睡眠、癲癇發(fā)作的不同階段等，噪聲可能會影響這些狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換。