施雪斐，王肖龍，陳鐵軍，張春伶， 高俊杰

隨著溶栓及介入治療技術(shù)的發(fā)展，急性心肌梗死病人的存活率明顯提高，但心肌梗死后左室重構(gòu)所致的心力衰竭的死亡率仍居高不下[1]。故除了早期再灌注治療給予冠狀動脈血運(yùn)重建和循環(huán)支持外，還需探索新的治療靶點(diǎn)來限制心肌梗死面積，改善心肌梗死后左心室功能，延緩不良左室重構(gòu)，提高生活質(zhì)量。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑雖然可以有效延緩左室重構(gòu)，但不能阻止心室結(jié)構(gòu)的擴(kuò)張和改變。近年來，中醫(yī)藥對急性心肌梗死后抗炎治療的研究受到重視，中醫(yī)藥在一定程度上可以通過抗炎起到延緩心肌梗死后左室重構(gòu)、改善心功能的作用。本研究旨在觀察清熱化瘀方對熱毒血瘀型急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后左室重構(gòu)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月1日—2019年12月1日在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管科住院診斷為STEMI并行急診PCI術(shù)的病人100例，隨機(jī)分為中藥組與對照組，各50例。中藥組，男41例，女9例；年齡(57.41±15.10)歲；高血壓36例，糖尿病5例，吸煙史28例，飲酒史5例。對照組，男39例，女11例；年齡(62.78±10.22)歲；高血壓33 例，糖尿病8例，吸煙史35例，飲酒史6例。兩組病人年齡、性別、既往疾病(高血壓、高血脂、糖尿病)、吸煙史、飲酒史等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號：2019-681-36-01)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) STEMI西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和證候標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》關(guān)于胸痹的診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病人性別不限，年齡18～85歲；符合中醫(yī)胸痹熱毒血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)和西醫(yī)急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時(shí)間在6 h以內(nèi)，并于我院急診行PCI術(shù)；病人簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 病人年齡<18歲或>85歲；不符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；未于我院急診行PCI術(shù)；妊娠期或哺乳期婦女；對研究藥物過敏；合并有心、肺、肝、腎功能重度不全或惡性腫瘤疾病史；近期有嚴(yán)重創(chuàng)傷或行重大手術(shù)；未簽署知情同意書者。

1.5 退出和終止標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致生命危險(xiǎn)；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或合并疾病，不適宜繼續(xù)接受觀察；入組后未規(guī)范服用藥物；自愿退出研究；失訪或拒絕隨訪。

1.6 治療方法 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[1]，STEMI病人急診PCI術(shù)后收住冠心病監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行持續(xù)的病情監(jiān)護(hù)、治療和?？谱o(hù)理，盡早啟動心臟康復(fù)。所有STEMI病人均接受抗栓治療，并根據(jù)再灌注策略選用抗血小板治療方案。無禁忌證的STEMI病人在發(fā)病后24 h內(nèi)開始進(jìn)行藥物治療，如β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑等。對照組根據(jù)治療指南予以標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療，中藥組在標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用清熱化瘀方，組方：黃連6 g，黃芩10 g，制大黃9 g，牡丹皮12 g，陳皮18 g，茯苓30 g，甘草12 g，丹參30 g，葛根30 g。用法用量：免煎劑，每日2次，每次1劑，開水沖服，服用時(shí)間為1個月。

1.7 觀察指標(biāo) ①炎性因子：檢測兩組治療前、治療后7 d和治療后30 d外周血中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)水平。②心功能檢測：檢測兩組治療前、治療后7 d和治療后30 d外周血中B型腦鈉肽(BNP)水平。③超聲心動圖指標(biāo)：檢測兩組治療前、治療1個月和隨訪6個月時(shí)左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVSd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室重量指數(shù)(LVMI)、左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)、左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后炎性因子比較 治療前，兩組IL-6、IL-8、IL-10、VEGF、TNF-α、IFN-γ比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組治療后30 d時(shí)IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組治療后7 d時(shí)IL-6、IFN-γ均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后7 d時(shí)，中藥組IL-8水平明顯低于對照組(P<0.05)，治療后30 d，中藥組IL-6水平明顯低于對照組，而VEGF水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后炎性因子比較[M(Q1，Q3)] 單位：pg/mL

2.2 兩組治療前后BNP水平比較 治療前，兩組BNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組治療后7 d、30 d時(shí)BNP均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后30 d，中藥組BNP水平低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后BNP水平比較[M(Q1，Q3)] 單位：pg/mL

2.3 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較 治療前，兩組LVEDD、LVESD、IVSd、LVPWT、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。隨訪6個月時(shí)，兩組LVEF較治療前明顯上升(P<0.05)，且中藥組明顯高于對照組(P<0.05)。兩組LVEDD、IVSd、LVMI、LVEDVI、LVESVI水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較

2.4 安全性觀察 治療后兩組血常規(guī)、肝腎功能等各項(xiàng)指標(biāo)均無異常，也未出現(xiàn)用藥后發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。

3 討 論

近年來的研究表明，在不同致病因素導(dǎo)致的左室重構(gòu)過程中，均有炎性因子的激活和炎癥信號通路的改變[3]。早期的炎癥反應(yīng)有助于清除凋亡細(xì)胞，促進(jìn)瘢痕形成，防止心臟破裂，但是過度的炎癥反應(yīng)將引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致左室重構(gòu)，進(jìn)而引起心力衰竭。IL-6在促進(jìn)Th0向Th17亞群分化過程中起到關(guān)鍵作用；IFN-γ通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(MHC) Ⅱ類分子的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)抗原遞呈能力，促進(jìn)Th0向Th1亞群分化；Treg通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和IL-10，來抑制炎性免疫因子的表達(dá)。Caligiuri等[3]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10通過減少低密度脂蛋白受體(LDLR)表達(dá)，間接延緩小鼠動脈粥樣硬化的進(jìn)程。張福春等[4]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6能抑制左室乳頭肌收縮，且隨心功能的降低，IL-6水平表達(dá)越高，導(dǎo)致左室功能越差。褚以德等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、白介素-1β(IL-1β)和IL-6的高表達(dá)參與了左室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的全過程。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后IL-8表達(dá)升高早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白I(cTnI)，認(rèn)為測定外周血IL-8是診斷急性心肌梗死的一種重要方法[6]。陸鈁等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF誘導(dǎo)各種炎性因子表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，增加梗死區(qū)的血液供應(yīng)，挽救心肌細(xì)胞。VEGF誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移加重心肌纖維化和心室重構(gòu)。楊帆等[8]研究表明，外周血VEGF與LVEF呈正相關(guān)，VEGF持續(xù)明顯升高且維持在較高水平的急性心肌梗死PCI術(shù)后病人心功能更好。在中藥干預(yù)研究方面，張言玉[9]研究發(fā)現(xiàn)，活血化痰方能明顯降低冠心病心絞痛病人IL-6、TNF-α的表達(dá)。鄭宇昕[10]研究表明，清熱化瘀方治療后，急性冠脈綜合征PCI術(shù)后病人超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6水平明顯降低，認(rèn)為病人熱毒痰瘀癥狀改善的原因可能與hs-CRP、IL-6和cTnI水平的降低有關(guān)。方芳等[11]研究表明，急性心肌梗死病人采用復(fù)方丹參滴丸治療3個月后N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、LVEDD、LVESD、IVSd、IL-6以及IL-8水平均明顯降低(P<0.05)，表明長期服用復(fù)方丹參滴丸能夠明顯抑制老年急性心肌梗死病人PCI術(shù)后的左室重構(gòu)，這可能與其降低血清IL-6、IL-8水平相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，治療后7 d，中藥組IL-8水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后30 d，中藥組IL-6水平明顯低于對照組，而VEGF水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示加用清熱化瘀方，不僅能夠有效降低IL-6、IL-8水平，減少炎癥反應(yīng)，而且能夠使VEGF維持在較高水平，保護(hù)心功能。

BNP可反映急性心肌梗死病人心功能改善的情況，其水平低往往反映缺血心肌細(xì)胞損傷程度較低。中藥在改善急性心肌梗死后心功能的效果明顯，鄭宇昕等[12]研究發(fā)現(xiàn)，加用清熱化瘀方治療急性冠脈綜合征病人30 d后BNP水平明顯降低。

心肌梗死后，缺血區(qū)心肌損傷導(dǎo)致代償機(jī)制的激活，心室負(fù)荷逐漸加重，隨著心腔容積擴(kuò)大，心室肥大，心功能不斷惡化，當(dāng)心室形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變以后，心肌收縮力逐漸降低，這一過程稱為左室重構(gòu)，是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理機(jī)制。Moustakidis等[13]通過連續(xù)心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死病人在發(fā)病后3 h內(nèi)左心室腔開始擴(kuò)大，提示早期左室重構(gòu)的開始。本研究也發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死后病人出現(xiàn)早期左室重構(gòu)，體現(xiàn)為LVEDD、LVESD增大，LVEF降低。在機(jī)制研究方面，李湘海[14]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)心抑纖湯可明顯降低心肌血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、心肌醛固酮、LVMI水平(P<0.01)。在臨床治療方面，楊國亮等[15]通過觀察急性心肌梗死病人1周、24周的心臟超聲指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)加用麝香保心丸治療24周后LVEDVI、LVESVI、LVEF、LVMI、RWMI均優(yōu)于常規(guī)治療，表明麝香保心丸可以改善急性心肌梗死后左室重構(gòu)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后30 d，中藥組BNP水平低于對照組(P<0.05)；隨訪6個月時(shí)，兩組LVEF均較治療前明顯上升(P<0.05)，且中藥組明顯高于對照組(P<0.05)。提示加用清熱化瘀方能夠降低遠(yuǎn)期BNP水平，并增加LVEF，改善心功能。

綜上所述，清熱化瘀方能進(jìn)一步減輕心肌梗死后炎癥反應(yīng)，提高心功能，延緩左室重構(gòu)，為急性心肌梗死的中醫(yī)藥臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。