梅洪梁，謝 菡，張海霞，葛衛(wèi)紅，戴毅敏

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 a.藥學(xué)部;b.南京臨床藥學(xué)中心;c.婦產(chǎn)科，南京 210008)

自控硬膜外鎮(zhèn)痛(patient-controlled epidural analgesia，PCEA)是廣泛應(yīng)用的分娩鎮(zhèn)痛方式，可有效緩解宮縮痛、降低剖宮產(chǎn)率、改善新生兒結(jié)局[1]。近年來PCEA的安全性引發(fā)關(guān)注，其中最突出的問題是硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱(epidural-related maternal fever，ERMF)。約11%～33%接受PCEA的產(chǎn)婦發(fā)生ERMF，體溫≥38℃，這不僅干擾產(chǎn)時(shí)管理，還會(huì)對(duì)新生兒造成不良影響[2-3]。隨著三孩政策的開放，我國孕產(chǎn)婦和新生兒數(shù)量進(jìn)一步增加[4]。目前ERMF的發(fā)生原因尚不明確，已有的研究主要集中于無菌性炎癥機(jī)制的探索，相關(guān)因素和觸發(fā)條件未被闡明[5]。本研究通過回顧分析南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院接受PCEA產(chǎn)婦的臨床資料，探討ERMF發(fā)生的相關(guān)因素及其對(duì)母兒結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源 簡單隨機(jī)抽樣法選取2019年4月至2020年8月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院產(chǎn)房接受PCEA分娩鎮(zhèn)痛的387例產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎妊娠；(2)陰道分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重精神疾病或臟器疾病；(2)產(chǎn)前發(fā)熱者；(3)鎮(zhèn)痛后因各種原因行剖宮產(chǎn)者。

1.2 PCEA分娩鎮(zhèn)痛方法 產(chǎn)婦側(cè)臥位，于L2-3間隙進(jìn)行硬膜外穿刺，并向頭側(cè)置管，首劑給予0.125%鹽酸羅哌卡因注射液(10mL：75mg，阿斯利康制藥有限公司)與0.4μg/mL枸櫞酸舒芬太尼注射液(1mL：50μg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)混合鎮(zhèn)痛液10mL。首劑應(yīng)用10min后未發(fā)生不良反應(yīng)，可連接PCEA分娩鎮(zhèn)痛泵，泵內(nèi)藥物配方為0.08%鹽酸羅哌卡因注射液與0.4μg/mL枸櫞酸舒芬太尼注射液的混合液。設(shè)置間隔時(shí)間50min，背景量1mL/h，自控量8mL，鎖定時(shí)間30min。

1.3 分組 根據(jù)產(chǎn)程中PCEA后鼓膜溫度分組：≥38℃者為ERMF組(81例)，<38℃者為對(duì)照組(306例)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)基本信息：基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集產(chǎn)婦的年齡、孕周、身高、體重、診斷、產(chǎn)前用藥等信息；(2)母兒相關(guān)情況：記錄產(chǎn)婦羊水性狀、產(chǎn)時(shí)出血量、新生兒Apgar評(píng)分和體重、總產(chǎn)程、胎膜破裂至分娩結(jié)束時(shí)長；記錄開始PCEA鎮(zhèn)痛時(shí)宮口擴(kuò)張程度并每隔1h監(jiān)測(cè)體溫；采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)估；于產(chǎn)后調(diào)研產(chǎn)婦對(duì)于PCEA分娩鎮(zhèn)痛效果的滿意度。

2 結(jié) 果

2.1 兩組產(chǎn)婦一般情況比較 兩組的年齡、體重、身高、BMI、孕周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間進(jìn)行BMI分層比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 ERMF組與對(duì)照組產(chǎn)婦的基本信息比較

2.2 單因素分析結(jié)果 ERMF組的PCEA給藥時(shí)宮口擴(kuò)張程度小于對(duì)照組，總產(chǎn)程比對(duì)照組長，胎兒娩出時(shí)羊水污染比例比對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012、0.000、0.030)。

兩組間相關(guān)妊娠合并癥比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ERMF組產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂和抗菌藥物比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物的原因包括胎膜早破、B族鏈球菌定植、合并霉菌性陰道炎和產(chǎn)前感染指標(biāo)異常，其中對(duì)照組有3例產(chǎn)婦為胎膜早破同時(shí)伴有B族鏈球菌定植。兩組中產(chǎn)前因胎膜早破應(yīng)用抗菌藥物的產(chǎn)婦，ERMF組的比例(90.5%)高于對(duì)照組(65.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。見表2。

ERMF組和對(duì)照組產(chǎn)前的炎性指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ERMF組的產(chǎn)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)；出院時(shí)兩組產(chǎn)婦的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 ERMF的單因素分析結(jié)果

表3 炎性指標(biāo)的分析結(jié)果

2.3 二元logistic回歸分析結(jié)果 將兩組間經(jīng)單因素分析得出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目進(jìn)一步進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析，以ERMF發(fā)生為因變量，分析PCEA時(shí)宮口擴(kuò)張、總產(chǎn)程、胎兒娩出時(shí)羊水污染、產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物、硫酸鎂多個(gè)協(xié)變量對(duì)ERMF的影響。結(jié)果顯示，兩組的PCEA時(shí)宮口擴(kuò)張、總產(chǎn)程、產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物和硫酸鎂比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PCEA時(shí)宮口擴(kuò)張程度小(OR=1.402，95%CI為1.049～1.874，P=0.022)是ERMF的危險(xiǎn)因素，增加產(chǎn)婦ERMF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？偖a(chǎn)程時(shí)間短(OR=0.848，95%CI為0.785～0.915，P=0.000)、產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物(OR=0.425，95%CI為0.238～0.760，P=0.004)、產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂(OR=0.215，95%CI為0.060～0.766，P=0.018)是ERMF的保護(hù)因素，降低產(chǎn)婦ERMF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見表4。

表4 ERMF的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4 ERMF對(duì)PCEA產(chǎn)婦滿意度和新生兒Apgar評(píng)分的影響 兩組產(chǎn)婦對(duì)PCEA分娩鎮(zhèn)痛的滿意度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.715)。兩組新生兒出生后1min Apgar評(píng)分不低于9分比例和出生后5min Apgar評(píng)分為10分比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 產(chǎn)婦發(fā)生ERMF對(duì)滿意度和新生兒的影響

3 討 論

為了進(jìn)一步優(yōu)化生育政策、改善我國人口結(jié)構(gòu)、落實(shí)積極應(yīng)對(duì)人口老齡化國家戰(zhàn)略、保持我國人力資源稟賦優(yōu)勢(shì)，2021年5月31日我國正式實(shí)施一對(duì)夫妻可以生育三個(gè)子女政策及配套支持措施。2008年至2018年，國內(nèi)出生新生兒數(shù)量約1.6億，剖宮產(chǎn)率從28.8%上升至36.7%[4]。隨著三孩政策的全面開放，未來產(chǎn)婦和新生兒的數(shù)量將進(jìn)一步增加，圍產(chǎn)期的母嬰安全值得被高度關(guān)注。

我國2018之前的總體分娩鎮(zhèn)痛率僅為10%，近年來醫(yī)務(wù)工作者和研究人員越來越重視分娩鎮(zhèn)痛及其相關(guān)研究[6]。2018年11月，國家衛(wèi)健委發(fā)布開展分娩鎮(zhèn)痛試點(diǎn)工作的通知，ERMF的相關(guān)研究也隨之得到重視。

3.1 PCEA給藥時(shí)機(jī)與ERMF的相關(guān)性 高質(zhì)量證據(jù)表明，啟動(dòng)硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛的時(shí)機(jī)對(duì)臨床價(jià)值和母兒預(yù)后無影響[7]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)2019年發(fā)布的《產(chǎn)科鎮(zhèn)痛和麻醉實(shí)踐指南》指出，排除硬膜外阻滯鎮(zhèn)痛禁忌證后，應(yīng)以產(chǎn)婦需求作為分娩鎮(zhèn)痛的醫(yī)學(xué)指征，不推薦將宮口擴(kuò)張程度作為分娩鎮(zhèn)痛實(shí)施的依據(jù)[8]。國內(nèi)回顧性文獻(xiàn)報(bào)道，宮口<3cm實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛增加剖宮產(chǎn)率且延長產(chǎn)程，宮口≥3cm進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛不增加剖宮產(chǎn)率，且不影響母兒預(yù)后，為較適宜的時(shí)機(jī)[9]。另有研究顯示，宮口<2cm、2cm≤宮口<3cm和宮口≥3cm這3組不同時(shí)機(jī)接受PCEA產(chǎn)婦的產(chǎn)程中及產(chǎn)后發(fā)熱率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

隨著給藥時(shí)機(jī)的延遲，產(chǎn)婦承受的生理疼痛程度和心理不適均上升[11]，存在對(duì)ERMF發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用的可能性。但本研究結(jié)果提示，PCEA分娩鎮(zhèn)痛給藥時(shí)機(jī)較早產(chǎn)婦的ERMF發(fā)生率較高，兩組給藥時(shí)宮口擴(kuò)張程度的平均值分別為2.2cm和2.5cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCEA不同給藥時(shí)機(jī)對(duì)ERMF的影響，尚需多中心、大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 總產(chǎn)程與ERMF的相關(guān)性 在接受椎管內(nèi)阻滯的非產(chǎn)科患者、接受椎管內(nèi)阻滯行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中都沒有觀察到ERMF現(xiàn)象，表明ERMF為分娩過程所特有，與產(chǎn)程進(jìn)展密切相關(guān)[12]。研究表明，分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的第二產(chǎn)程越長，新生兒的臨床指標(biāo)越差[13]，且增加產(chǎn)后壓力性尿失禁、盆底肌力損傷、盆腔臟器脫垂的風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此在產(chǎn)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)母體和胎兒情況，出現(xiàn)異常及時(shí)處理。

本研究發(fā)現(xiàn)，ERMF組的總產(chǎn)程比對(duì)照組長，分別為11.5h、9.7h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ERMF在第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程和第三產(chǎn)程中均可能出現(xiàn)，其發(fā)生與總產(chǎn)程時(shí)長可互為因果。長時(shí)間的產(chǎn)程對(duì)產(chǎn)婦機(jī)體是巨大的消耗，可觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)，參與ERMF的發(fā)生發(fā)展[15]。而ERMF的發(fā)生會(huì)改變母體的產(chǎn)時(shí)管理方式，增加抗菌藥物的應(yīng)用、剖宮產(chǎn)率和器械助產(chǎn)率[16]，從而延長總產(chǎn)程時(shí)長。

3.3 產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物與ERMF發(fā)生的相關(guān)性 研究顯示，發(fā)生ERMF的產(chǎn)婦在接受PCEA前即有較高的促炎因子水平，非感染性免疫抑制機(jī)制參與ERMF的發(fā)生發(fā)展，預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可降低ERMF的發(fā)生率[17-18]。與妊娠狀態(tài)和產(chǎn)程進(jìn)展相關(guān)的局部胎盤炎癥與ERMF亦存在關(guān)聯(lián)[4]。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物不能降低胎盤炎癥和ERMF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。

本研究提示，ERMF組和對(duì)照組產(chǎn)前的炎性指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物是ERMF發(fā)生的保護(hù)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道存在差異。產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物對(duì)ERMF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響及其具體機(jī)制有待于后期進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入探索。

3.4 產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂與ERMF發(fā)生的相關(guān)性 近年來硫酸鎂在產(chǎn)科主要用于:(1)預(yù)防和治療子癇前期/子癇的抽搐；(2)對(duì)小于32周可能早產(chǎn)胎兒的腦神經(jīng)保護(hù)[20]。硫酸鎂預(yù)防和治療子癇前期/子癇的抽搐作用機(jī)制為改善妊娠期高血壓疾病孕婦鈣離子和鎂離子的代謝異常[21]，對(duì)胎兒神經(jīng)腦保護(hù)的機(jī)制為通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡從而對(duì)胎兒腦細(xì)胞起到保護(hù)作用[22]。

一項(xiàng)國內(nèi)研究指出，預(yù)先靜脈輸注50mg/kg硫酸鎂有助于緩解子癇前期產(chǎn)婦硬膜外分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)時(shí)發(fā)熱[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂可降低產(chǎn)婦的ERMF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)論與該項(xiàng)研究一致。本研究中ERMF組產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂的原因均為妊娠期高血壓疾病的子癇預(yù)防，對(duì)照組中應(yīng)用硫酸鎂的37例產(chǎn)婦中，29例為妊娠期高血壓疾病的子癇預(yù)防，8例為產(chǎn)時(shí)經(jīng)硝苯地平多次給藥控制血壓效果不佳后預(yù)防抽搐。ERMF組應(yīng)用硫酸鎂的產(chǎn)婦為3例，樣本量較小，后期擬擴(kuò)大樣本量，并關(guān)注硫酸鎂應(yīng)用的不同時(shí)機(jī)和劑量對(duì)ERMF的影響，開展深入研究。

3.5 不足 本研究未覆蓋研究時(shí)段內(nèi)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PCEA分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦，數(shù)據(jù)存在一定偏倚，需后期進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、前瞻性的研究數(shù)據(jù)加以證實(shí)。對(duì)于行PCEA分娩鎮(zhèn)痛與ERMF發(fā)生的間隔時(shí)間，本研究未予以關(guān)注，后期擬細(xì)化分析指標(biāo)，增加ERMF發(fā)生時(shí)間等內(nèi)容的探索，進(jìn)一步深入研究ERMF發(fā)生的相關(guān)性因素及機(jī)制。關(guān)于發(fā)生ERMF對(duì)母兒結(jié)局的影響，本研究僅比較了產(chǎn)婦滿意度和新生兒Apgar評(píng)分，后期可進(jìn)行長期隨訪研究，觀察ERMF對(duì)產(chǎn)婦、新生兒的遠(yuǎn)期影響。

綜上所述，本研究響應(yīng)國家三孩政策和推廣分娩鎮(zhèn)痛的號(hào)召，分析產(chǎn)婦發(fā)生ERMF的相關(guān)因素，為ERMF高危產(chǎn)婦提供鑒別依據(jù)，具有重要的理論意義與應(yīng)用價(jià)值。產(chǎn)婦發(fā)生ERMF的相關(guān)因素包括PCEA時(shí)宮口擴(kuò)張程度、總產(chǎn)程、產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物和硫酸鎂。其中PCEA時(shí)宮口擴(kuò)張小是ERMF發(fā)生的危險(xiǎn)因素。總產(chǎn)程時(shí)間短、產(chǎn)前應(yīng)用抗菌藥物、產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂是ERMF的保護(hù)因素，可降低ERMF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但ERMF發(fā)生的具體信號(hào)通路尚未被清晰闡明，相關(guān)因素影響ERMF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制仍需深入探索。