鄧 宇,李 鐮,唐 潔，杜家虞，馬曉潔

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，南充 637000；2.川北醫(yī)學院，南充 637000)

臨床預(yù)測模型(connectome-based predictive modeling,CPM)是指利用數(shù)學方程式評估特定個體當前患有某種疾病或?qū)⒁l(fā)生某種結(jié)局的概率，包括診斷模型和預(yù)后模型[1]。對于中晚期宮頸癌(Ⅱb～Ⅳ期)患者，NCCN指南推薦同步放化療為首選治療方案[2-3]。但目前的現(xiàn)狀是Ⅱb～Ⅳa期局部晚期宮頸癌中29%～38%的患者治療5年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)[4]，復發(fā)患者的5年生存率僅為3.8%～13.0%。目前的最佳治療模式需進一步探索，構(gòu)建無創(chuàng)且易于獲得的預(yù)測模型，可估計宮頸癌的生存與預(yù)后。本研究回顧分析了同步放化療中晚期宮頸癌患者的臨床資料，建立宮頸癌同步放化療有效率臨床預(yù)測模型并進行效能檢驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科2017年6月至2020年12月收治的Ⅱa～Ⅳ期宮頸癌患者的一般臨床資料。納入標準：經(jīng)病理學確診的宮頸癌患者；治療前采用盆腔增強MRI準確分期；2018 FIGO分期Ⅱa～Ⅳ期；既往沒有接受過放化療。排除標準：有放化療禁忌證；伴有其他臟器原發(fā)惡性腫瘤；有全身感染、凝血異常、自身免疫性疾??；具有精神類或神經(jīng)類疾病患者，導致后續(xù)的隨訪被干擾；因個人原因失訪者；臨床資料不完善。最終122例患者被納入研究。

1.2 治療方法 采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(VMAT)，在CT(Siemens公司Emotion 16 Slice Configuration)引導下進行三維模擬定位臨床靶區(qū)，放療采用Elekta公司Synergy型醫(yī)用高能直線加速器，具體劑量：PTV 50Gy/25Fx，5次/周；外放射治療結(jié)束后進行后裝治療，6Gy/次，1次/周，連續(xù)治療4周，外放射+后裝治療共9周。同時采用順鉑同步放化療方案治療，化療采用順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040812批號：601201105)靜脈滴注，30mg/m2,1次/周，和放療同步。

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療結(jié)束及治療結(jié)束后4周行MRI、CT及陰道超聲等檢查，根據(jù)腫瘤病灶變化情況進行宮頸癌近期療效評價，分為有效組和無效組。近期療效：按實體腫瘤臨床療效評價指標[5](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1)評定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0和Graphpad prism9軟件，計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料的單因素分析采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。多因素分析采用logistic回歸模型。模型預(yù)測效能采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 按實體腫瘤臨床療效評價指標，122例患者中CR 7例，PR 81例，SD 34例；有效組88例，無效組34例，有效率為72.13%(88/122)?；颊咂骄挲g(56.4±9.3)歲，有效組平均年齡(56.1±9.7)歲，其中Ⅱa期10例，Ⅱb期47例，Ⅲ期26例，Ⅳ期5例；無效組平均年齡(57.0±8.0)歲，Ⅱa期3例，Ⅱb期18例，Ⅲ期13例，Ⅳ期0例。

2.2 患者臨床、影像學特征與療效的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑(MRI)、宮旁浸潤(影像)、鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原(SCC)、腫瘤直徑(CT)、腫瘤直徑(陰道超聲)與宮頸癌患者的近期療效相關(guān)，是影響宮頸癌患者近期療效的危險因素(P<0.05)；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(影像)、HPV感染、腫瘤分期、分型、子宮位置、年齡與宮頸癌患者的近期療效無關(guān)(P>0.05)。見表1。進一步將CT、MRI、陰道超聲三種影像學檢查方式下測量的腫瘤直徑比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1)。

2.3 構(gòu)建宮頸癌同步放化療療效的臨床預(yù)測模型及其預(yù)測效能評價 將單因素分析結(jié)果顯示有意義的3種因素：腫瘤直徑(MRI)、宮旁浸潤(影像)、鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原(SCC)，納入回歸分析中構(gòu)建出臨床預(yù)測模型方程：Y=-1.545-0.037 X1+2.144 X2+0.0325 X3[Y=有效率；X1=腫瘤直徑；X2=宮旁浸潤(影像)；X3=SCC]。將患者影像及臨床數(shù)據(jù)代入已構(gòu)建的模型方程中，利用ROC曲線檢驗該模型的預(yù)測效能。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積(AUC)為0.727(P=0.0001),靈敏度為90.9，特異度為48.4，95%CI為0.6292～0.8239；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示，χ2=10.51,P=0.2309。證明該臨床預(yù)測模型擬合效度好(P>0.05),預(yù)測價值高(圖2)。

表1 同步放化療后療效的單因素分析[n(%)]

圖1 腫瘤直徑在3種檢查方式下的差異

圖2 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測效能的ROC曲線(cut-off值取0.5時)

2.4 不同cut-off值對回歸模型的影響 該臨床預(yù)測模型的最佳篩查陽性界值(cut-off值)更靠近0.4，與常規(guī)回歸分析cut-off值0.5有所差異(圖3)。對比0.4和0.5兩種不同cut-off值下作出的ROC曲線差異，發(fā)現(xiàn)在兩種不同cut-off值下所作出的ROC曲線AUC及相應(yīng)參數(shù)一致(圖4)，但在不同cut-off值下預(yù)測效能曲線總預(yù)測準確度有所不同(表2)。綜合考慮AUC和總預(yù)測準確度這兩方面因素，本研究最終選擇使用cut-off為0.5的logistic回歸分析，總預(yù)測準確度為74.58%(圖5)。

圖3 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測效能的ROC曲線的最佳篩查陽性界值(cut-off)

表2 不同cut-off下預(yù)測效能曲線總預(yù)測準確度

圖4 不同cut-off下宮頸癌同步放化療有效率回歸模型的預(yù)測效能的ROC曲線

圖5 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測效能的預(yù)測效能曲線(Cut-off值取0.5時)

3 討 論

宮頸癌是全世界常見的女性惡性腫瘤之一，據(jù)估計，全球每年約56.9萬新增病例和27.5萬死亡病例[6]。對于中晚期宮頸癌患者，NCCN指南推薦同步放化療為首選治療方案，然而這樣的治療方式造成常規(guī)病理以及臨床分期等預(yù)測因素并不完全適用于中晚期宮頸癌患者，尤其是在病情較嚴重的情況下。因此，需要無創(chuàng)且易于獲得的預(yù)測指標，以評估宮頸癌的生存率和預(yù)后[7]。影響中晚期宮頸癌預(yù)后的因素很多，Barkati等[8]發(fā)現(xiàn)治療前Hb水平較低的患者復發(fā)率均較高,治療前Hb水平較高的患者OS及無病生存期(DFS)較長。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，磁共振(MRI)腫瘤直徑與腫瘤5年局部控制率相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，NLR與宮頸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[10-12]。Cao等[13-14]研究發(fā)現(xiàn),血小板計數(shù)升高與宮頸癌預(yù)后顯著相關(guān)。Jonska-Gmyrek等[15]研究發(fā)現(xiàn),腺癌(AC)預(yù)后較鱗腺癌(ASC)差。研究證實[16-18]，血清VEGF-A水平和血清VEGFR-2水平增高是宮頸癌的獨立預(yù)后因素。

臨床預(yù)測模型(CPM)是指利用數(shù)學方程式評估特定個體當前患有某種疾病或?qū)⒁l(fā)生某種結(jié)局的概率，包括診斷模型和預(yù)后模型[1]。雖然既往有研究驗證各個因素對中晚期宮頸癌預(yù)后的影響，但較少將多種影響宮頸癌預(yù)后因素聯(lián)合起來進行綜合性的預(yù)測。本研究在考慮單個因素對宮頸癌生存率和預(yù)后影響的同時利用統(tǒng)計學進一步分析，結(jié)合這些因素建立宮頸癌同步放化療有效率臨床預(yù)測模型，并對該預(yù)測模型進行預(yù)測效能的評價[19-20]。為提高預(yù)測模型準確性，本研究納入盡可能多的影響因素進行分析[21]。

本研究根據(jù)122例中晚期宮頸癌患者的臨床及其他影像學資料，運用單因素及多因素分析，建立臨床預(yù)測模型，得到方程：Y=-1.545-0.037 X1+2.144 X2+0.0325 X3[Y=有效率；X1=腫瘤直徑；X2=宮旁浸潤(影像)；X3=SCC]。對比0.4和0.5兩種cut-off值下作出的ROC曲線，綜合考慮AUC和總預(yù)測準確度這兩方面因素最終選擇cut-off為0.5的logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.727(P=0.0001),靈敏度為90.9，特異度為48.4，95%CI為0.6292～0.8239；總預(yù)測準確度為74.58%，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示，χ2=10.51，P=0.2309，模型擬合效度好(P>0.05)，預(yù)測價值高。通過以上研究分析發(fā)現(xiàn)，在實際臨床治療中即使相同分期的中晚期宮頸癌患者在標準治療方式下的預(yù)后也不盡相同，側(cè)面反應(yīng)了現(xiàn)有標準治療方式可能對有宮旁浸潤、腫瘤直徑大、SCC值高患者治療效果不夠理想，無法達到根治的效果。本研究致力于尋找出現(xiàn)此差異的原因及影響因素；并建立臨床預(yù)測模型用于在治療前篩選出治療效果不夠理想的患者，指導臨床對這部分患者在標準同步放化療的基礎(chǔ)上增加后續(xù)的治療。為進一步研究腫瘤直徑和SCC值影響患者預(yù)后的臨床值，本研究在現(xiàn)有臨床資料下對腫瘤直徑和SCC值進一步分組進行方差分析，結(jié)果顯示無顯著差異(P>0.05)，考慮可能因納入患者數(shù)量及病例資料有限。

綜上所述，腫瘤直徑、宮旁浸潤(影像)、SCC是影響宮頸癌同步放化療有效率的預(yù)測因素，現(xiàn)有治療方式可能對腫瘤直徑較大、有宮旁浸潤、SCC值較高患者治療效果不夠理想，臨床對這部分患者在標準的同步放化療的基礎(chǔ)上可增加后續(xù)治療。但本研究為單中心研究，納入的患者數(shù)量級病例資料有限，有待在多中心聯(lián)合且增加樣本量的基礎(chǔ)上，納入更多的危險因素，以提供更具說服力的證據(jù)。