曹偉云，劉海芬，譚 俊，伍世葵，劉浩雷

0 引 言

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均為首位的惡性腫瘤[1]。低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(LDCT)公認(rèn)為肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷最有效的手段，能有效降低肺癌的病死率[2]。LDCT篩查出的肺結(jié)節(jié)根據(jù)密度的不同分為實(shí)性結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)(SPN)，SPN是指CT顯示邊界清楚或不清楚的肺內(nèi)密度增高影，但病變密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影；根據(jù)實(shí)性成分的有無(wú)SPN進(jìn)一步分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)和混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGN)。由于SPN的惡性率高于實(shí)性結(jié)節(jié)[3]，因此，SPN的良惡性鑒別尤為重要。肺結(jié)節(jié)影像分級(jí)報(bào)告系統(tǒng)(LU-RADS)是由美國(guó)放射學(xué)會(huì)制定的用于規(guī)范CT報(bào)告書(shū)寫(xiě)，指導(dǎo)肺結(jié)節(jié)管理和隨訪的標(biāo)準(zhǔn)[4]。LU-RADS能有效降低肺結(jié)節(jié)的假陽(yáng)性率，是臨床實(shí)踐中使用最為廣泛的肺結(jié)節(jié)評(píng)估工具之一[5]。除了肺結(jié)節(jié)LU-RADS分類管理外，還發(fā)展出不同的肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型，如梅奧模型、美國(guó)退伍軍人醫(yī)院(VA)模型、美國(guó)Brock大學(xué)模型(Brock 模型)，其中Brock模型的診斷效能較為突出[6-7]。然而，目前尚不清楚Brock模型與LU-RADS對(duì)SPN的良惡性鑒別能力，為此，本研究總結(jié)分析了我院手術(shù)切除的SPN患者的臨床資料，比較兩者的良惡性鑒別能力，以之提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年1月至2021年12月期間在我院行手術(shù)切除且病理證實(shí)的133例SPN患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合SPN定義即直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的含有或不含有實(shí)性成分的磨玻璃肺部陰影，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[8]；②有明確的病理結(jié)果；③所有患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①>3 cm的肺部腫塊；②資料不完整者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)為：KY-2022071802)。

1.2 研究方法所有患者術(shù)前均常規(guī)行胸部三維CT檢查，由2位放射科高年資醫(yī)師分析患者影像學(xué)資料，記錄結(jié)節(jié)部位、結(jié)節(jié)最大直徑和結(jié)節(jié)類型，對(duì)結(jié)節(jié)是否具有毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、血管集束征和空泡征進(jìn)行判斷，確定SPN的LU-RADS分類，如遇分歧則經(jīng)討論后決定。記錄患者的年齡、性別、既往史、吸煙史、家族史、臨床癥狀和術(shù)后病理結(jié)果等情況。Brock模型通過(guò)網(wǎng)站www.brocku.ca/cancerpredictionresearch下載，輸入相應(yīng)參數(shù)計(jì)算惡性概率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床、影像學(xué)特征及病理結(jié)果133例SPN患者，年齡(52.45±12.80)歲，最小21歲，最大74歲。吸煙者16例(12.03%)，既往有腫瘤病史或家族腫瘤病史者14例(10.53%)。胸部CT表現(xiàn)為毛刺征有48例(36.09%)、分葉征55例(41.35%)、胸膜牽拉征32例(24.06%)、血管集束征59例(44.36%)、空泡征32例(24.06%)；結(jié)節(jié)類型表現(xiàn)為pGGN39例(29.32%)，mGGN94例(70.68%)；結(jié)節(jié)最大直徑中位數(shù)為12.0 mm(8.98～16.20 mm)；位于上葉結(jié)節(jié)的有90例(67.67%)；LU-RADS2類的有42例(31.58%)，3類31例(23.31%)，4A和4B類各30例(22.56%)。病理結(jié)果顯示良性結(jié)節(jié)41例(30.83%)，惡性結(jié)節(jié)92例(69.17%)；其中良性結(jié)節(jié)有：炎性病變2例(1.5%)、非典型腺瘤樣增生2例(1.5%)、原位癌37例(27.82%)。惡性結(jié)節(jié)有：微浸潤(rùn)性腺癌29例(21.80%)、浸潤(rùn)性腺癌63例(47.37%)。

惡性SPN組患者的年齡、最大直徑明顯大于良性SPN組患者，惡性SPN組中的毛刺征、分葉征和胸膜牽拉征明顯多于良性SPN組，且惡性SPN組多以mGGN為主，惡性SPN組的LU-RADS 4A和4B類明顯多于良性SPN組，Brock模型的惡性概率明顯大于良性SPN組(P<0.05)，見(jiàn)表1。亞組分析顯示惡性mGGN患者在年齡、結(jié)節(jié)最大直徑、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、Brock模型的惡性概率、LU-RADS 4A和4B類方面與良性mGGN患者有顯著的差異(P<0.05)，而惡性pGGN和良性pGGN患者在上述臨床和影像學(xué)特征方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)患者的臨床及CT影像學(xué)特征

表2 混合性磨玻璃肺結(jié)節(jié)患者的臨床及CT影像學(xué)特征

2.2 Brock模型與LU-RADS的相關(guān)性分析結(jié)果顯示Brock模型與LU-RADS具有較好的相關(guān)性(r=0.75，P<0.01)，其中LU-RADS 2類的惡性概率為(0.07±0.06)，LU-RADS 3類為(0.11±0.11)，LU-RADS 4A類為(0.22±0.14)，LU-RADS 4B類為(0.48±0.12)，見(jiàn)圖1。

圖1 不同LU-RADS亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的惡性概率比較

2.3 Brock模型與LU-RADS的良惡性鑒別能力比較兩者鑒別SPN良惡性的能力均較高且兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.83±0.03vs0.78±0.04,P=0.16)。進(jìn)一步亞組分析顯示Brock模型與LU-RADS對(duì)pGGN的良惡性鑒別能力均較差(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.59±0.09vs0.55±0.03,P=0.66)，然而B(niǎo)rock模型對(duì)mGGN的良惡性鑒別能力明顯高于LU-RADS(BrockvsLU-RADS,AUC±1.96 SE: 0.92±0.03vs0.85±0.04,P=0.03)，見(jiàn)圖2。Brock模型對(duì)診斷惡性mGGN的敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比均高于LU-RADS，而陰性似然比則低于LU-RADS，顯示Brock模型較好的診斷價(jià)值，見(jiàn)表3。

a：Brock模型與LU-RADS對(duì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別能力較高且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；b：Brock模型與LU-RADS對(duì)純磨玻璃結(jié)節(jié)的良惡性鑒別能力均較差；c：Brock模型對(duì)混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的良惡性鑒別能力明顯高于LU-RADS

表3 Brock模型與LU-RADS對(duì)混合性磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性鑒別能力的比較

3 討 論

肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別常常困擾著臨床醫(yī)師，特別是SPN在臨床-影像-病理方面與實(shí)性肺結(jié)節(jié)存在明顯差異，文獻(xiàn)報(bào)道SPN的惡性概率大于實(shí)性肺結(jié)節(jié)，且SPN往往表現(xiàn)為“惰性”生長(zhǎng)過(guò)程[3]，故SPN的隨訪時(shí)間長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外的肺結(jié)節(jié)指南大部分推薦SPN的隨訪時(shí)間為5年[8-9]，但有研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定5年以上的SPN仍然有惡變的可能，建議隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至10年[10]。然而，長(zhǎng)時(shí)間的隨訪則會(huì)使患者陷入“復(fù)查-無(wú)變化-再次復(fù)查”的隨訪循環(huán)中，增加了經(jīng)濟(jì)成本和輻射暴露，患者心理容易焦慮不安。因此，有必要對(duì)SPN的良惡性鑒別進(jìn)行單獨(dú)研究。

Brock模型和LU-RADS分類是鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性常用的簡(jiǎn)便和無(wú)創(chuàng)的評(píng)估方法。Brock模型是利用泛加拿大肺癌早期檢測(cè)研究(Pan-Can)中的1871位受試者資料建立,并使用英國(guó)哥倫比亞癌癥機(jī)構(gòu)(BCCA)中1090位受試者的資料進(jìn)行外部驗(yàn)證[6]，建模參數(shù)包括年齡、性別、腫瘤家族史、肺氣腫、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)類型、上葉結(jié)節(jié)、毛刺征和結(jié)節(jié)數(shù)量。Brock模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)異，外部驗(yàn)證的AUC達(dá)0.905[11]，即便對(duì)于直徑小于10 mm的肺結(jié)節(jié)也有很好的預(yù)測(cè)能力[12]。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南建議對(duì)于持續(xù)穩(wěn)定存在超過(guò)3個(gè)月的亞實(shí)性結(jié)節(jié)使用Brock模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后再進(jìn)行后續(xù)臨床決策[13]。Brock模型還是首個(gè)納入結(jié)節(jié)類型的預(yù)測(cè)模型，其結(jié)節(jié)類型包括實(shí)性結(jié)節(jié)、pGGN和mGGN并分別賦予不同分值。本研究顯示惡性SPN患者的年齡、結(jié)節(jié)直徑、毛刺征和mGGN結(jié)節(jié)類型明顯高于良性SPN組(P<0.05)，而上述均為Brock模型的參數(shù)組成，所以能解釋惡性SPN的惡性概率(由Brock模型計(jì)算而來(lái))明顯高于良性SPN的惡性概率(P<0.01)。LU-RADS是影像科醫(yī)師書(shū)寫(xiě)報(bào)告的參考標(biāo)準(zhǔn)，可作為臨床醫(yī)師進(jìn)行肺結(jié)節(jié)分類管理和隨訪的評(píng)估工具[14]。LU-RADS分為4類，其中2類為良性結(jié)節(jié)可能性大，惡性概率小于1%；3類為未定性結(jié)節(jié)，惡性概率為1%～2%；4類為可疑惡性結(jié)節(jié)，4類進(jìn)一步分為4A、4B和4X三個(gè)亞類，惡性概率分別為5%～15%和大于15%，其中4X的惡性概率和處理原則同4B，故本研究將4B和4X合并分析。由于LU-RADS分類的依據(jù)主要是肺結(jié)節(jié)的大小和構(gòu)成，本研究結(jié)果顯示惡性SPN組的結(jié)節(jié)直徑和mGGN明顯大于(或多于)良性SPN組，所以可以觀察到惡性SPN組的LU-RADS 4A和4B類明顯多于良性SPN組(56vs4,P<0.05)。本研究還通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)Brock模型與LU-RADS具有較好的相關(guān)性(r=0.75，P<0.01)，這與兩者均納入了肺結(jié)節(jié)的大小和構(gòu)成(即結(jié)節(jié)類型)有關(guān)。

最后，本研究分析了Brock模型和LU-RADS對(duì)SPN良惡性鑒別能力的比較，兩者診斷效能均較高且無(wú)明顯差異，但進(jìn)一步亞組分析顯示Brock模型和LU-RADS對(duì)mGGN的良惡性鑒別能力較高，對(duì)pGGN的鑒別能力較差，而且Brock模型對(duì)mGGN良惡性鑒別能力明顯高于LU-RADS(P=0.03)，表現(xiàn)為Brock模型對(duì)惡性mGGN診斷的敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比和陰性似然比等指標(biāo)均優(yōu)于LU-RADS，相似的結(jié)果見(jiàn)于Hammer等[15]的研究，這可能與LU-RADS只重點(diǎn)關(guān)注了肺結(jié)節(jié)的大小和構(gòu)成，對(duì)肺結(jié)節(jié)患者的性別、年齡、吸煙史、肺氣腫等風(fēng)險(xiǎn)因素未納入評(píng)價(jià)有關(guān)[16]。值得注意的是Brock模型和LU-RADS對(duì)pGGN的良惡性鑒別能力均較差，通過(guò)比較良惡性pGGN患者的臨床和影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)良惡性pGGN患者在臨床和影像學(xué)特征方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此Brock模型和LU-RADS可能不適合對(duì)pGGN的良惡性進(jìn)行鑒別，如何有效地鑒別pGGN的良惡性需要進(jìn)一步研究。

綜上，本研究通過(guò)比較Brock模型和LU-RADS對(duì)SPN的良惡性鑒別能力，表明Brock模型和LU-RADS對(duì)mGGN有較好的良惡性鑒別能力，而且Brock模型對(duì)mGGN的良惡性鑒別能力優(yōu)于LU-RADS；但兩者對(duì)pGGN的良惡性的鑒別較差，未來(lái)可考慮聯(lián)合腫瘤相關(guān)的生物標(biāo)志物如外周循環(huán)腫瘤細(xì)胞[17]、外泌體miRNAs[18]等以提高pGGN的良惡性鑒別能力。本研究也存在一些缺陷，比如只入組了行手術(shù)治療且有病理結(jié)果的SPN患者，必然存在選擇偏倚；還有本研究的樣本量較小，需要大樣本量前瞻性研究予以驗(yàn)證。