趙曉飛，王雪倩，張培芳

0 引 言

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)是指患者住院期間沒有接受有創(chuàng)機(jī)械通氣、未處于病原感染的潛伏期，而于入院48 h后新發(fā)生的肺炎，常出現(xiàn)發(fā)熱、濃痰及咳嗽等體征，臨床以抗感染治療為主，但因耐藥性、免疫功能降低等因素，病死率極高，約為22.3%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-3]。研究表明[4-5]，細(xì)菌或病毒等病原體侵襲機(jī)體后，應(yīng)激反應(yīng)和保護(hù)機(jī)制可刺激細(xì)胞因子和抗炎因子的合成和分泌，清除部分病原體，但過剩的炎性因子可誘發(fā)病理性損傷，造成肺部損害，導(dǎo)致住院時間延長，加重病情和治療負(fù)擔(dān)。哌拉西林鈉/他唑巴坦適用于β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌導(dǎo)致的中、重度感染，具有高效和抗菌譜廣泛等作用[6]；頭孢哌酮/舒巴坦鈉為復(fù)方制劑，舒巴坦抗菌活性較弱，可抑制金葡菌和β-內(nèi)酰胺酶革蘭氏陰性桿菌等；而頭孢哌酮為第三代頭孢藥物，對大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等具有良好作用，兩者聯(lián)合可增強(qiáng)抗菌活性，且可拮抗HAP耐藥菌株[7-8]。兩者均屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，均對HAP具有較好的治療效果，屬于臨床上首選類別。目前哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療HAP的療效比較和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少，因此本文通過對比哌拉西林鈉他唑巴坦和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉兩種給藥方案對HAP的治療效果、安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益分析，旨在為臨床提供更多的治療方案選擇。

1 資料與方法

1.1 研究資料本研究為平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要觀察指標(biāo)為臨床療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，根據(jù)臨床實(shí)踐，平均臨床療效為60%，α取0.05，β取0.2，脫落率按0.2估計(jì)，HAP患者的最小樣本量為55例。因此選擇2019年10月至2021年8月邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院收治的252例HAP患者，所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、氣道分泌物為濃痰，隨機(jī)分成對照組(n=126)和觀察組(n=126)，對照組患者給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療，觀察組患者行哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療。2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及病程等基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(20190012)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者一般資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合HAP臨床特征，滿足2018年版獲得性肺炎的診斷要求，同時經(jīng)X線顯示胸部存在片狀或斑塊陰影[9]；②年齡18～75歲；③首次診斷為HAP，可耐受哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；④入院前1周未服用其他抗菌藥；⑤病例資料齊全、完整者；⑥患者或其家屬知情同意本方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙、自身免疫疾病者；②合并肝、腎、心等重要器官功能衰竭者；③合并患有腸道、肺部等惡性腫瘤者；④未見明顯HAP癥狀，且無法進(jìn)行臨床療效評估者；⑤近3個月內(nèi)存在休克、重大創(chuàng)傷手術(shù)及創(chuàng)傷感染等；⑥治療期間死亡者；⑦用藥無法完成對應(yīng)療程，不足3 d，不配合相關(guān)檢查、治療或基線資料采集者。

1.3 治療方法本研究方案均由同一團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，2組患者均給予常規(guī)營養(yǎng)支持、平喘、止咳及祛痰等，觀察組患者靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(湖北威爾曼制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073597，2.25 g)，劑量為4.5 g，一日3次，間隔8 h，療程為(13.23±2.01)d；對照組患者給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(國藥集團(tuán)致君(深圳)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040401，規(guī)格：1.5 g)，劑量為3 g，給藥時間為一日2次，間隔12 h，療程為(13.56±1.89)d，治療終點(diǎn)以體溫至正?；蚺R床癥狀消失的72 h，2組患者療程差異未見明顯顯著性(t=1.343,P=0.181)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]評估2組臨床療效，根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果評估分為臨床治愈和臨床無效。具體分級：臨床治愈：患者在治療后，之前的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；臨床無效：治療后，之前的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化，或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。

1.4.2 細(xì)菌清除率根據(jù)細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸原則評估2組患者細(xì)菌清除率[10]，分級為清除、假定清除、未清除、假定未清除、其他。清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定清除：臨床療效為治愈的患者，在某些疾病癥狀體征的消失使用可培養(yǎng)的材料無法獲取(痰液、皮膚膿液或分泌物)，或者獲取標(biāo)本的方法對于康復(fù)的患者而言侵襲性過強(qiáng)，認(rèn)為假定清除；未清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定未清除：判斷未臨床無效的患者，其培養(yǎng)未做或不可能作的情況下，可假定致病菌未清除；其他：發(fā)生菌群交替、二重感染、復(fù)方、定值的情況。細(xì)菌清除率=(清除+假定清除)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 APACHEⅡ評分于治療前和治療后分別評估患者狀況，分別包括急性生理學(xué)評分、年齡評分和慢性健康狀況評分，總分為71分，分值越高，患者病情越重。

1.4.4 炎性因子表達(dá)水平于治療前和治療后采集空腹肘靜脈血，應(yīng)用Thermo Heraeus Fresco 21型號微量離心機(jī)，參數(shù)：3000 r/min、時間20 min、半徑8 cm和溫度4 ℃，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清降鈣素原和C反應(yīng)蛋白，全自動生化分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4.5 肺功能測定于治療前和治療后應(yīng)用全自動血?dú)夥治鰞x檢測患者氧分壓和二氧化碳分壓；并應(yīng)用肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)，F(xiàn)EV1和用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4.6 血清SPA水平測定于治療前和治療后采集空腹肘靜脈血，應(yīng)用Thermo Heraeus Fresco 21型號微量離心機(jī)，參數(shù)：3000 r/min、時間20 min、半徑8 cm和溫度4 ℃，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SPA，試劑盒購自深圳海思安生物技術(shù)有限公司。

1.4.7 不良反應(yīng)監(jiān)測治療期間，記錄、評估和比較2組患者皮疹、腹瀉、頭暈、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.8 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價①成本計(jì)算：收集2組患者治療期間的醫(yī)療成本，醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本[11]，但間接醫(yī)療成本和隱性成本因個體差異較大故無法衡量和計(jì)算，因而本次不納入考量。直接醫(yī)療成本包括檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、床位費(fèi)及哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的用藥費(fèi)用，為便于成本-效果分析，本文的成本是指直接醫(yī)療成本。②成本-效果分析：成本-效果比(cost-effectiveness ratio, CER)反映不同干預(yù)措施獲得相同療效時各自所需支付的成本，CER值越小，代表取得某一療效的醫(yī)療費(fèi)用少[12-13]。增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)是反映參考量增量之差的比值，更具有動態(tài)的研宄價值，即求單位效果所消耗的增量成本，來獲得治療方案之間的凈額外成本[14]。一般以CER最小的為標(biāo)準(zhǔn)，其他方案與之相比較，ICER值越小，代表每增加一個單位的額外效果，花費(fèi)最低。CER=治療成本/總有效率，ICER=2組治療成本之差/2組總有效率之差。將2組的平均治療成本作為意愿支付闕值(willingness to pay, WTP)，若ICER小于WTP則代表該方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義[15]。③敏感性分析：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中所采用的的數(shù)據(jù)具有一定的不穩(wěn)定性，因此需要采取單因素單純法進(jìn)行敏感性分析[16]。假定其他費(fèi)用不變，藥費(fèi)向下浮動30%進(jìn)行敏感度分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較治療后，觀察組的總有效率(94.44%)高于對照組(80.16%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.598，P=0.055)。

2.2 細(xì)菌清除率比較治療前2組患者病原菌檢出情況無差異，治療后，2組患者均可有效清除病原菌，觀察組總清除率為82.54%，對照組總清除率為78.57%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.426)，見表2、表3。

表2 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者病原菌檢出情況[n(%)]

表3 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者細(xì)菌清除率比較[n(%)]

2.3 APACHEⅡ評分比較治療前2組患者APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，2組患者APACHEⅡ評分均較治療前有明顯降低，但2組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.583)，見表4。

表4 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者APACHEⅡ評分比較

2.4 炎性因子表達(dá)水平比較治療前2組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),經(jīng)過治療，2組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯降低，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。

表5 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者治療前后炎癥因子比較

2.5 肺功能比較治療前觀察組和對照組患者氧分壓、二氧化碳分壓、FEV1和FEV1/FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者氧分壓、FEV1和FEV1/FVC明顯提高，二氧化碳分壓明顯降低。2組治療后肺功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.418,0.710,0.492,0.203)，見表6。

表6 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者治療前后肺功能比較

2.6 血清學(xué)指標(biāo)比較治療前，觀察組和對照組患者血清SPA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后2組患者血清SPA水平較治療前明顯降低，但2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.228)。

2.7 不良反應(yīng)比較2組患者均出現(xiàn)不同程度的皮疹、腹瀉、頭暈、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.8 成本效果分析根據(jù)醫(yī)院價格，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉11.65元/支；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉14.87元/支，患者均住3人間，床位費(fèi)30元/d，護(hù)理和診查費(fèi)30元/d，檢查項(xiàng)目血常規(guī)、血生化、痰細(xì)菌培養(yǎng)和肺功能檢測，總額為每人908元。根據(jù)患者療程，觀察組患者直接醫(yī)療成本為藥費(fèi)(14.87×6×13.23 d=1180.38元)+床位費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+護(hù)理診查費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+檢查費(fèi)(908元)=2882.18元；對照組患者直接醫(yī)療成本為藥費(fèi)(11.65×4×13.56 d=631.90元)+床位費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+護(hù)理診查費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+檢查費(fèi)(908元)=2333.70元。觀察組的CER為30.52，對照組的CER為29.11，以最低成本方案為參考進(jìn)行增量成本-效果分析，結(jié)果顯示觀察組的ICER值為38.41，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于WTP值2607.94元。見表8。

2.9 敏感性分析隨著國家集中采購藥品目錄的擴(kuò)大化，藥品價格下降已成趨勢，故對上述成本-效果進(jìn)行單因素單純法進(jìn)行敏感性分析，假定其他費(fèi)用不變，將藥品價格下調(diào)分別為10%、20%和30%，2組的ICER值變化不大，表明研究結(jié)果對于藥品價格而言并不十分敏感，受影響較小，見表8。

表8 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者成本效果分析及敏感性分析

3 討 論

HAP是我國院內(nèi)感染中發(fā)病率最高的醫(yī)院獲得性感染，因病情進(jìn)展迅速，且臨床癥狀特異性低，治療難度高，住院時間長，尤其在ICU中，占據(jù)ICU感染的25%，病死率極高。HAP發(fā)生的危險因素涉及宿主本身和醫(yī)療環(huán)境兩大類因素，患者往往因多種因素同時存在或混雜，導(dǎo)致HAP的發(fā)生和發(fā)展，因此改善基礎(chǔ)疾病、控制感染的措施十分重要[17-18]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有抗菌譜廣，耐酶作用強(qiáng)，在HAP的抗感染治療中起著非常重要的作用，因此在《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018版)》[9]中作為初始經(jīng)驗(yàn)治療的推薦抗菌藥物。該類藥物以哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在臨床中最常用。

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的復(fù)方制劑，由哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉按照一定比例構(gòu)成，前者可有效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，可改善各種G-桿菌以及銅綠假單胞菌所致的感染，但因β-內(nèi)酰胺酶水解易產(chǎn)生耐藥性，后者可對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用，增強(qiáng)抗菌效應(yīng)[19]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是頭孢哌酮與舒巴坦以2∶1配伍而成的的復(fù)方制劑，頭孢哌酮通過在細(xì)菌繁殖期抑制細(xì)胞壁黏肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，舒巴坦不可逆抑制β-內(nèi)酰胺酶，避免了頭孢哌酮的β-內(nèi)酰胺環(huán)被水解，使頭孢哌酮與PBP結(jié)合快速發(fā)揮抗菌作用，兩者具有明顯的協(xié)同作用[20]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均對腸桿菌科及金黃色葡萄球菌屬等均有較好的殺菌作用，但對于屎腸球菌和糞腸球菌來講，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更具有優(yōu)勢。本研究通過從臨床效果、血清學(xué)指標(biāo)、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率和經(jīng)濟(jì)效益等方面比較兩種治療方案的優(yōu)劣，旨在為臨床選擇藥物和治療方案提供依據(jù)。

研究結(jié)果顯示，從總有效率來看觀察組臨床療效明顯高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步對細(xì)菌清除率、炎性因子、肺功能、APACHEⅡ評分、血清學(xué)指標(biāo)及安全性指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示2組經(jīng)過治療，炎癥因子、APACHEⅡ評分、SPA的表達(dá)水平均較治療前有明顯下降，且肺功能改善情況和細(xì)菌清除率兩者相當(dāng)，說明兩種藥物均能有效的改善HAP患者的癥狀表現(xiàn)，臨床效果相當(dāng)，均有較好的臨床療效，且安全性高。WHO關(guān)于合理用藥基本原則中“患者所用的藥物適合其臨床需求，藥品劑量滿足其個體化用藥需求，療程適當(dāng)，對患者本人成本最低”，說明臨床用藥應(yīng)關(guān)注有效、安全和經(jīng)濟(jì)多方面[21-22]。因而本文采取成本-效果法對兩種治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示觀察組CER為30.52，對照組為29.11，成本-效果比表明對照組獲得同樣效果時花費(fèi)較觀察組低，但按照衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的原則還要評定提高臨床療效所追加的醫(yī)療成本是否值得，則需要進(jìn)行增量成本-效果比(ICER)。本研究中以對照組為基準(zhǔn)，觀察組的ICER值為38.41，表明每增加1個效果的百分點(diǎn)，僅增加38.41元的成本，但所獲得療效更加明顯，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于WTP值。隨著社會發(fā)展水平的提高，人們的經(jīng)濟(jì)條件提升，在醫(yī)療健康方面，人們更愿意多支付一點(diǎn)經(jīng)濟(jì)成本，來獲得更好的臨床療效，提高預(yù)后，節(jié)省時間等其他隱性成本。因此基于此角度，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的治療方案成果效果更佳，從長遠(yuǎn)角度，節(jié)省住院時間，更具其經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉應(yīng)用于HAP患者可有效改善臨床療效，清除病原菌，消除炎癥反應(yīng)，降低血清SPA水平，且成本-效果優(yōu)勢高，安全性好，值得臨床進(jìn)一步研究，但本研究納入人群較少，后續(xù)還需多中心、大樣本臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證，以探索更為合理有效的治療方案。