王梓延, 楊世堅, 李光明, 許妙瑜

廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院、清遠市人民醫(yī)院核醫(yī)學科(廣東清遠 511518)

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是由多種病因引起的體內甲狀腺激素分泌過多，以全身多系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的疾病，其中格雷夫斯病(Graves disease，GD)最為常見，占80%以上[1]。131I治療GD的方法日趨成熟，具有安全、便捷及不良反應小等優(yōu)點，但有部分患者治療后會發(fā)生甲狀腺功能減低癥(簡稱甲減)，其中1年內出現(xiàn)的甲減稱為早發(fā)甲減[2]。經(jīng)過積極治療的早發(fā)性甲減患者大部分能治愈，若未及時給予替代治療，則會導致甲減加重，并需終身應用甲狀腺激素[3]。既往研究[4]指出GD甲亢131I治療后12～14周左右是易發(fā)生早發(fā)甲減的時間段，而最新的131I治療格雷夫斯甲亢指南(2021版)[5]推薦放射性131I治療后1～3個月復查，對于某些病情較重或臨床表現(xiàn)變化較大者則需密切觀察，若患者發(fā)生甲減則行甲狀腺激素替代治療至達到穩(wěn)定狀態(tài)。因此充分了解GD患者131I治療后3個月內發(fā)生早發(fā)甲減風險的影響因素，對高風險患者密切觀察并及時行激素替代治療，從而改善患者預后具有重要臨床意義。本研究擬應用logistic回歸模型，探析GD患者131I治療后發(fā)生早發(fā)甲減的影響因素，論證其對治療早期(3個月內)早發(fā)甲減的預測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取我院2020年12月至2021年7月間使用131I治療的GD患者136例，男47例，女89例，年齡11～87歲，年齡40.5(32.0，54.8)歲。納入標準：臨床確診為GD，均為首次發(fā)病，病程在1年內，131I治療前未經(jīng)其他治療手段進行治療，且臨床隨訪資料齊全的患者。排除標準：剔除失隨訪、資料不全、多次131I治療者以及合并其他疾病的患者。本研究經(jīng)本院臨床試驗倫理學委員會批準(IRB-2020-044)。

1.2 治療前準備 停用含碘和其他影響甲狀腺攝131I的藥物/食物至少2周。131I治療前抽血化驗FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb及TRAb水平，以及行甲狀腺攝131I率測定(131I由成都中核高通同位素股份有限公司提供，國藥準字 H10983121)和Na99mTcO4甲狀腺靜態(tài)顯像(Na99mTcO4由廣州市原子高科同位素醫(yī)藥有限公司提供，國藥準字H10973062)。通過攝131I率測定試驗獲得甲狀腺2、24 h攝131I率。通過甲狀腺靜態(tài)顯像圖像后處理獲得甲狀腺重量。131I給藥劑量按以下公式計算：給藥劑量=[計劃劑量(MBq/g)×甲狀腺重量(g)]/甲狀腺最高攝碘率，其中131I計劃給予劑量為2.59～4.44 MBq/g(70～120 μCi/g)。治療前簽署知情同意書，告知131I治療相關注意事項。

1.3 甲狀腺靜態(tài)顯像檢查方法及圖像分析 顯像儀器為德國西門子公司生產的SymbiaIntevo Bold雙探頭SPECT/CT，配低能通用型準直器，能峰140 keV，窗寬±15%。顯像劑Na99mTcO4規(guī)格為185 MBq/支。一般情況下靜脈注射給藥20～30 min進行，取仰臥位，肩下墊一枕頭，頸部呈過度伸展狀，充分暴露甲狀腺部位。常規(guī)采集前位像。掃描后圖像傳送至西門子SPECT/CT后處理工作站，進入“Thyroid Uptake”程序，根據(jù)要求依次輸入滿注射器活性(Full Syringe Activity)、空注射器活性(Empty Syringe Activity)和校準系數(shù)(Calibration Factor)，從而獲得甲狀腺攝锝率、面積、體積、重量，見圖1。

圖甲狀腺靜態(tài)顯像

SIMENS處理工作站均采用Allen法，圖像處理均由同一位醫(yī)師測定，并由2位高年資核醫(yī)學醫(yī)師對甲狀腺核素平面顯像圖像進行定量分析，沿著甲狀腺外緣手動勾畫ROI，將左右兩側所顯影的甲狀腺全部包括在內，從而得到甲狀腺雙葉面積。攝锝率=甲狀腺組織勾畫邊緣內凈放射性計數(shù)率與注入體內藥物的凈放射性計數(shù)(滿針計數(shù)-空針計數(shù))的百分比[6-7]。

甲狀腺核素平面顯像計算甲狀腺體積的公式為:V=(π/3)*b2*(c/2)，其中b為甲狀腺葉的水平軸長度，c為甲狀腺葉的垂直軸長度，因此：

左葉體積(cm3)=(3.14/3)×左葉的水平軸長度2×(左葉垂直軸長度/2)

右葉體積(cm3)=(3.14/3)×右葉的水平軸長度2×(右葉垂直軸長度/2)

總體積(cm3)=左葉體積(cm3)+右葉體積(cm3)

甲狀腺核素平面顯像計算甲狀腺重量的公式為：

左葉重量(g)=0.323×左葉垂直軸長度(cm)×左葉面積(cm2)

右葉重量(g)=0.323×右葉垂直軸長度(cm)×右葉面積(cm2)

總重量(g)=左葉重量(g)+右葉重量(g)

參考文獻方法，以甲狀腺計數(shù)最高像素計數(shù)的22%為閾值設立甲狀腺感興趣區(qū)(ROI)，然后將其拷貝到右胸部近縱膈處，計算這兩個ROI計數(shù)的比值，獲得甲狀腺/胸部放射性攝取比值，即攝锝比[8]。

1.4 隨訪方案 所有患者131I治療后1～3個月復查(常規(guī)治療后3個月檢測甲功，若有臨床甲減癥狀則提前檢測)，隨訪截止日期為2021年10月31號。甲減診斷標準：FT4<正常值下限，TSH>正常值上限，F(xiàn)T3<正常值下限或者正常范圍(無論患者有無甲減癥狀)。詳細收集記錄包括患者性別、年齡、甲狀腺攝锝比、攝锝率、面積、體積、重量、TRAb、TgAb、TPOAb、服131I量、2 h和24 h攝131I率，以及服131I后3個內甲減發(fā)生情況。

1.5 logistic模型建立 以131I治療后3個月內是否發(fā)生甲減作為因變量，logistic回歸賦值Y分別為1和0，當Y=1為131I治療后3個月內發(fā)生甲減；Y=0為131I治療后3個月內沒有發(fā)生甲減。將131I治療前臨床特征作為自變量建立logistic模型，采用Enter法。自變量定義：X1代表性別(1為男性，0為女性)；X2代表年齡(歲)；X3代表攝锝比；X4代表攝锝率；X5代表甲狀腺面積(cm2)；X6代表甲狀腺體積(cm3)；X7代表甲狀腺重量(g)；X8代表TRAb(單位IU/L，范圍0～1.75 IU/L，0為陰性，1為1.76～40 IU/L，2為>40 IU/L)；X9代表TgAb(單位IU/mL，范圍0～115 IU/mL，0為陰性，1為116～4 000 IU/mL，2為>4 000 IU/mL；X10代表TPOAb(單位IU/mL，范圍0～34 IU/mL，0為陰性，1為35～600 IU/mL，2為>600 IU/mL；X11代表服碘量(mCi)；X12代表2 h攝131I率；X13代表24 h攝131I率。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，采用Enter法進行l(wèi)ogistic 回歸分析。對單因素 logistic回歸分析所得有統(tǒng)計學差異的參數(shù)進行預測GD131I療后3個內發(fā)生甲減的ROC分析，同時把有統(tǒng)計學差異的參數(shù)進行多因素logistic回歸分析，從而得出回歸模型。檢驗水平α=0.05，以<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素 logistic回歸分析 攝锝比、攝锝率、甲狀腺重量、面積和體積和24 h攝131I率是GD131I療后3個月內發(fā)生甲減的影響因素(Wald值分別為12.459、21.305、6.129、6.319和8.483，均P<0.05)。見表1。

表1 單因素logistic回歸分析結果

圖2 預測GD 131I治療后3月內發(fā)生甲減的ROC分析

2.3 多因素 logistic回歸分析 把單因素 logistic回歸分析有意義因素進行多因素logistic回歸分析。見表2，結果顯示篩選出2個自變量(攝锝率和24 h攝131I率)，模型為：Logit(P)=3.17-0.109X4-0.032X13。最終得到的logistic模型具有統(tǒng)計學意義，2=38.171，P<0.001。該模型能夠正確分類77.2%的研究對象。模型的敏感度為60.4%，特異度為86.4%，陽性預測值為70.7%，陰性預測值為80.0%。

3 討論

GD的發(fā)生與自身免疫有關，屬于器官特異性自身免疫性疾病，是甲亢最常見的原因，可發(fā)生在任何年齡段[9]。據(jù)統(tǒng)計，GD的全球女性患病率為3%，男性為0.5%[10]。放射性碘(radioiodine，RAI)治療被認為是治療成人GD甲亢的最安全、最簡單、最便宜和最方便的治療方法[11]。然而，GD甲亢放射性131I治療后甲狀腺功能減退往往發(fā)展迅速，80%的患者在8～12周會出現(xiàn)明顯的甲減癥狀[12]。因此有學者[13]建議在131I治療后盡早進行甲功化驗檢測，從而對治療后甲狀腺功能水平進行評估。然后，目前較少探究早期(3個月內)早發(fā)甲減的影響因素，因此本研究主要探析GD患者131I治療后發(fā)生早發(fā)甲減風險的影響因素，論證其對治療早期(3個月內)早發(fā)甲減的預測價值。

表2 多因素logistic回歸分析結果

3.1 24 h攝131I率與GD131I治療后3個月內發(fā)生甲減的關系 甲狀腺攝碘率(thyroid radioactive iodine uptake，RAIU)是GD疾病狀態(tài)的綜合測量方法，與甲狀腺當前狀態(tài)及疾病活動狀態(tài)有關，同時24 h RAIU是指導給藥劑量和預測GD患者131I治療結果的一個相當可靠的測量試驗工具[14-15]。Yang等[16]研究表明，24 h碘攝取量較低，早期發(fā)生甲減的概率則較高，推測原因是較低的24 h碘攝取量會導致131I計算劑量增加，從而引起甲狀腺功能降低。本研究單因素及多因素 logistic回歸分析示24 h RAIU均得出上述文獻一致結論，結合研究結果建議24 h攝131I率≤80.7%的GD患者131I治療后應進行早期甲狀腺功能化驗檢測，需密切觀察甲減癥狀。

3.2.1 甲狀腺重量、面積和體積參數(shù)與GD131I治療后3個月內發(fā)生甲減的關系 甲狀腺靜態(tài)顯像可根據(jù)在前位甲狀腺影像獲得甲狀腺面積和左右兩側甲狀腺的平均高度，實現(xiàn)對甲狀腺重量的估計。Hu等[22]的研究表明較小的甲狀腺重量往往是發(fā)生早發(fā)甲減的危險因素，與本研究結果一致。甲狀腺面積為甲狀腺顯像輪廓內的像素數(shù)乘以像素大小，如果甲狀腺的形狀定義明確，則使用固定的閾值估計甲狀腺邊界，如陳盼等[8]的研究中，以甲狀腺計數(shù)最高像素計數(shù)的22%為閾值設立甲狀腺感興趣區(qū)。本研究采用手動繪制感興趣區(qū)域以獲得面積數(shù)據(jù)，防止因甲狀腺形狀不規(guī)則所致自動分割誤差。

3.2.2 甲狀腺攝锝率和攝锝比參數(shù)與GD131I治療后3個月內發(fā)生甲減的關系 甲狀腺攝锝率是甲狀腺功能的一種體現(xiàn)，其數(shù)值高低表達的是甲狀腺濾泡上皮細胞鈉-碘同向轉運器(NIS)的活性。攝锝率受圖像采集影響較小，其數(shù)值的大小與甲狀腺攝锝功能直接相關[24]。本研究多因素logistic回歸分析示低攝锝率是3個月內發(fā)生甲減的獨立危險因素，同時ROC比較結果顯示當攝锝率≤9.7%時，對應AUC最高，為0.798(95%CI: 0.721～0.862)，表明攝锝率在各指標中預測能效最好。而攝锝比是甲狀腺與胸部放射性攝取比值，有研究[10]結果表明131I治療前甲狀腺攝锝比<26.0的男性患者甲減發(fā)生率更高，認為攝锝比低時甲狀腺接受131I照射時間長，更易導致甲減。而本研究結果亦顯示較低的攝锝比會導致131I治療后3個月內發(fā)生甲減，且Cut-off值為≤20.79。前述研究主要闡明格雷夫斯病患者經(jīng)過131I治療后攝取減低與早發(fā)永久甲減的關系，而本研究目的為探討GD患者131I治療后3個月內發(fā)生早發(fā)甲減的影響因素，及時行激素替代治療以改善患者預后，兩研究對患者觀測結局和樣本納入標準上具有差異，從而導致閾值有差異。

3.3 本研究局限性 首先，盡管利用SPECT/CT儀器可提高影像學圖像的清晰度與精準度，更方便準確測定計算甲狀腺相關數(shù)據(jù)，但隨著核醫(yī)學檢查方法的發(fā)展改進，核素平面顯像逐漸常規(guī)用于甲狀腺大小的測定中，具有準確性高、安全性高的優(yōu)勢[25]?？紤]到輻射防護的最優(yōu)化，本研究僅使用甲狀腺平面顯像技術進行研究。其次，甲狀腺平面顯像技術在準確估計甲狀腺腫或不規(guī)則形狀的腺體方面具有一定局限性，仍有待進一步實驗研究；最后，本研究是基于回顧性資料的單中心性研究，存在無法避免的選擇偏倚，需要更多的大樣本前瞻性多中心研究對本研究中的logistic模型進行驗證。

綜上所述，我們的研究表明，攝锝比、攝锝率、甲狀腺重量、面積和體積和24 h攝131I率是GD131I治療后3個月內發(fā)生甲減的影響因素，其中低攝锝率和低24 h攝131I率是獨立危險因素。根據(jù)這些指標能有效預測甲減發(fā)生率，對高發(fā)生風險患者密切觀察并及時行激素替代治療，從而改善患者預后。

利益相關聲明：本文不涉及任何相關利益沖突。

作者貢獻說明：王梓延負責研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和論文的撰寫；楊世堅負責命題的提出、論文的審閱；李光明負責研究方案的設計；許妙瑜負責數(shù)據(jù)資料的收集。