劉佳楠，劉立萍，李 然

（遼寧中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，沈陽 110032）

乳腺癌是一種嚴重影響女性生活質量的疾病，在女性惡性腫瘤中排名靠前[1]。乳腺癌的進展和轉移與腸道菌群失調關系密切[2]，腫瘤脂質微環(huán)境在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與轉移過程中起著不容忽視的作用[3]。“肝脾-沖任同調”可能通過干預乳腺癌患者腸道菌群與腫瘤脂質微環(huán)境對話，影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與轉移，以提高乳腺癌患者的生存質量。

1 “肝脾-沖任同調”的理論溯源

《素問·寶命全形論》中最早提出有關肝脾的理論“土得木而達”?！端貑枴び駲C真臟論》云：“弗治，肝傳之脾?！薄端貑枴び駲C真臟論》云：“五臟相通，移皆有次，五臟有病，則各傳其所勝?！薄峨y經(jīng)·七十七難》云：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪?！庇信K腑之間相互影響，亦有中醫(yī)先安未受邪之地，既病防變的思想，及肝脾之間在生理和病理上相互影響之意。肝脾兩臟在生理功能和病理變化上相互影響，肝的疏泄與脾胃的升降聯(lián)系密切，一升一降協(xié)調運轉，氣血如?；?，肝體得以濡養(yǎng)。肝的疏泄功能太過或不及，會導致脾胃生理功能異常。

清·唐容川《血證論·臟腑病機論》云：“木之性主于疏泄，食氣入胃全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證，在所不免。”清·張錫純《醫(yī)學衷中參西錄·論肝病治法》云：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理?！备纹⑼{法主要治療與肝郁脾虛病機相關的疾病，土虛木乘，木郁達之，治應肝脾同調。

《靈樞·逆順肥瘦》云：“夫沖脈者，五臟六腑之海也……其上者，出于頏顙，滲諸陽……其下者，注少陰之大絡，出于氣街……其下者，并于少陰之經(jīng)，滲三陰……滲諸絡而溫肌肉?！睕_脈“滲諸陽”和“滲三陰”，與十二經(jīng)相通，為十二經(jīng)氣血匯聚之所，是全身氣血運行的要沖，有“十二經(jīng)之?！焙汀把！敝Q。任脈與肝脾經(jīng)脈相通，取肝脾之血以為用?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“足陽明之脈……挾口環(huán)唇，下交承漿?！比蚊}與肝、脾經(jīng)交會，主一身之陰，凡精、血、津、液等陰精都由任脈總司，故稱“陰脈之?！盵4]。沖任不僅與肝脾相關且與人體氣血精津液關系密切。

沖任的功能以臟腑為基礎，沖脈和任脈共源胞中，在婦人的生理功能上發(fā)揮十分重要的作用。任脈可以調節(jié)陰經(jīng)氣血、影響血海，又能妊養(yǎng)胞胎，任脈與肝脾二經(jīng)分別交會于與曲骨、中極。沖脈是十二經(jīng)脈氣血匯聚的地方，所以又稱“血?！薄把摇?，肝有貯藏血液的生理功能，足厥陰肝經(jīng)又與沖脈在腹部相通，二者關系密切。肝對氣機的疏泄條達，可以保證氣血的通暢條達；肝的氣化和其氣升發(fā)，可以協(xié)同脾將氣血匯聚于沖脈，以保證十二經(jīng)氣血的滋潤榮養(yǎng)和運行暢達。脾為后天之本，氣血生化之源，脾主統(tǒng)血。脾的功能正常，沖任才能調和。沖任的疾病多與肝、脾、腎有關，故調理沖任之法，重在調節(jié)肝、脾、腎和精、氣、血。而調氣和血的關鍵，又重在疏肝健脾。

2 “肝脾-沖任同調”干預乳腺癌的進展與轉移

元·朱震亨《丹溪心法·六郁》云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁?！鼻濉と~天士《臨證指南醫(yī)案·木乘土》云：“肝病既久，脾胃必虛。夫木郁土位，古人治肝補脾，升陽散郁，皆理偏就和為治?！鼻濉侵t《醫(yī)宗金鑒·刪補名義方論》有云：“肝為木氣，全賴土以滋培，若中土虛則木不升而郁?！备螝庥舳铚?，影響脾胃的運化，脾胃的運化失調，升降失司，寒濕內(nèi)生，阻滯氣機運行，氣機郁而化火，灼傷氣血。而脾運失健，氣血化生不足，也會使肝疏泄失司，氣機郁而化火，形成肝郁脾虛的病機。

宋·陳自明《婦人大全良方》云：“凡婦人三十六種病，皆由子臟冷熱、勞損而挾帶下，起于胞內(nèi)也，是故沖任之脈為十二經(jīng)之會海?！鼻濉ば祆`胎《醫(yī)學源流論》云：“凡治婦人，必先明沖任之脈……沖任脈皆起于胞中，上循脊里，為經(jīng)脈之海，此皆血之所從生，而胎之所由系，明于沖任之故，則本源洞悉，而后其所生之病，千條萬緒，可以知其所從起?！比蚊}之氣散布于膻中，沖脈之氣散布于胸中，共同掌管乳房的生長、萎縮。肝氣郁滯、脾氣虛弱等可使沖任二脈所需氣血不足、運行失調，致氣滯、血瘀等結聚于乳房而導致乳房相關疾病的發(fā)生。

宋·陳自明《婦人大全良方》云：“若初起內(nèi)結小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，巉巖崩破如熟榴，或內(nèi)潰深洞，血水滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖?！痹ぶ煺鸷唷兜は姆ā吩疲骸叭舨坏糜诜颍坏糜诰斯?，憂怒郁悶，昕夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核，如大棋子，不痛不癢。數(shù)十年后，方為瘡陷，名曰奶巖，以其瘡形嵌凹似巖穴也?！鼻濉ち峙迩佟额愖C治裁》云：“乳證多主肝、胃、心、脾，以乳頭屬肝經(jīng)，乳房屬胃經(jīng)，而心脾郁結，多見乳核、乳巖諸癥。”宋·趙佶《圣濟總錄》云：“蓋婦人以沖任為本，若失于調理，沖任不和，陽明經(jīng)熱，或為風邪所客，則氣壅不散，結聚乳間，或硬或腫，疼痛有核?！比橄侔┏楸咎摌藢?，因情致不暢、肝郁脾虛、氣血衰弱，以致痰、濕、熱、瘀、毒互結形成腫塊，治療以疏肝理氣、益氣養(yǎng)血、清熱解毒散結為主[5]。乳房及其相關疾病的發(fā)生發(fā)展常常與沖任失調密切相關。由乳腺癌證型文獻分析可見，沖任失調、肝郁氣滯是出現(xiàn)頻次最高的證型[6]。而情志不暢，氣機郁滯，肝腎不足，沖任失調也是乳腺癌發(fā)病的病因病機[7]。因此，“肝脾-沖任同調”不僅能疏肝健脾，同時可調氣和血，從而影響乳腺癌的進展和轉移。

3 “肝脾-沖任同調”維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)

腸道微生物菌群之間在正常情況下有相互依存和制約的關系，并保持相對動態(tài)的穩(wěn)態(tài)，刺激宿主的生長發(fā)育，可以參與三大代謝和防御功能。肝主疏泄且其氣升發(fā)，可以使氣機暢而不郁，與脾胃一升一降間相互作用，協(xié)助膽汁到達于腸道，增強脾胃對營養(yǎng)物質的運化及吸收。脾氣健運，氣血化生充足，肝體得養(yǎng)，肝氣調達，疏泄如常。肝失疏泄，肝郁氣滯，致脾失健運，出現(xiàn)腹部脹悶、腸鳴便溏、不思飲食等肝脾不調的癥狀。肝脾不調和土虛木乘之候中都有一定程度的消化系統(tǒng)癥狀。有研究表明，腸道菌群是消化系統(tǒng)的重要組成部分，腸道菌群的失衡與消化系統(tǒng)疾病密切相關[8]。“肝脾-沖任同調”有助于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，并改善消化系統(tǒng)癥狀。腸道微生物菌群可以維持機體的穩(wěn)態(tài)，并對疾病狀態(tài)做出反應[9]。肝脾協(xié)助氣機升降并維持腸道微生態(tài)平衡及物質代謝“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”[10]，而氣機升降失常與肝脾兩臟功能異常密切相關[11]。肝經(jīng)和脾經(jīng)及沖任二脈在循行時都經(jīng)過腹部，依據(jù)“經(jīng)脈所過，主治所及”，調節(jié)肝脾和沖任二脈有助于治療腸道疾病。人體是一個協(xié)調運轉的有機整體，肝脾、沖任及腸道協(xié)同運作維持人體的消化功能。肝脾和沖任供給腸道的營養(yǎng)，使腸道處于一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，腸道再將所吸收的營養(yǎng)反饋給肝脾和沖任以維持肝脾及沖任的功能。肝脾、沖任和腸道之間關系密切，相互影響?！案纹?沖任同調”有助于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

4 “肝脾-沖任同調”干預腫瘤脂質微環(huán)境

脂肪組織與其分泌的細胞因子及參與脂肪代謝的諸多物質共同構成了脂質微環(huán)境[12]。腫瘤脂質微環(huán)境就是腫瘤微環(huán)境中的脂質，乳腺中含有十分豐富的脂質，脂質的變化可以影響腫瘤微環(huán)境從而影響乳腺癌的發(fā)展與轉移。癌細胞利用脂質的過程會受到腫瘤微環(huán)境和鄰近間質內(nèi)復雜相互作用的影響。腫瘤微環(huán)境和間質的相互作用可以在腫瘤發(fā)展和轉移過程中變強，分泌到微環(huán)境中的脂肪酸也會影響浸潤性免疫細胞的功能和表型。脂質代謝出現(xiàn)異常，能為腫瘤提供長時間生存條件，抵抗放療和化療，緩解轉移級聯(lián)的細胞應激[13]。脂質吞噬在調節(jié)腫瘤的脂質穩(wěn)態(tài)中起著十分重要作用。脂質吞噬可能導致腫瘤細胞和鄰近基質細胞的代謝被重構，以促進腫瘤的生存、增殖和轉移[14]。癌細胞經(jīng)常重新編程它們的代謝途徑，以適應環(huán)境挑戰(zhàn)，促進生存、增殖和轉移。癌癥是一種全身性疾病，通常由于代謝功能障礙而導致脂肪萎縮和癌癥惡病質[15]。大多數(shù)實體腫瘤被認為是富含脂質的環(huán)境，這有利于腫瘤細胞的生長和免疫逃逸[16]。轉移的癌細胞在轉移級聯(lián)反應中的每個階段都選擇性地和動態(tài)地適應它們的代謝，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝串擾極大地塑造了膨脹免疫細胞的組成和功能。而肝脾和沖任與脂質的代謝和合成關系密切，故而“肝脾-沖任同調”干預腫瘤脂質微環(huán)境影響乳腺癌轉移。

從“肝脾-沖任同調”探討腸道菌群與腫瘤脂質微環(huán)境之間的關系，“肝脾-沖任同調”可以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，而腸道菌群紊亂會影響肝脾和沖任的功能，加速乳腺癌的進展與轉移?！案纹?沖任同調”可以干預腫瘤脂質微環(huán)境，腫瘤脂質微環(huán)境的變化也會影響肝脾和沖任的功能，腫瘤脂質微環(huán)境又與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關系密切。腸道菌群紊亂影響機體脂質代謝、合成，飲食習慣的改變造成脂質的變化也會影響腸道菌群。腸道菌群與腫瘤脂質微環(huán)境對話可以加速乳腺癌的進展與轉移，“肝脾-沖任同調”可以干預腸道菌群與腫瘤脂質微環(huán)境對話，延緩乳腺癌的進展與轉移。

5 丹梔逍遙散是防治乳腺癌進展與轉移的有效復方

明·薛立齋《女科撮要》云：“乳巖屬肝脾二臟郁怒，氣血虧損，故初起小核，結于乳內(nèi)，肉色如故，其人內(nèi)熱夜熱，五心發(fā)熱，肢體倦瘦，月經(jīng)不調，用加味歸脾湯、加味逍遙散、神效瓜蔞散，多自消散?！鼻濉こ虈怼夺t(yī)學心悟》云：“乳巖初起，若用加味逍遙散，加味歸脾湯，二方間服，亦可內(nèi)消。及其病勢已成，雖有盧扁，亦難為力。但當確服前方，補養(yǎng)氣血，縱未脫體，亦可延生?！鼻濉⑹肆夺t(yī)學集成》言：“治乳巖初起，用丹梔逍遙散。”丹梔逍遙散是在逍遙散的基礎上再加入牡丹皮和梔子而成。方中用白術、茯苓扶土以益木；當歸、白芍養(yǎng)血以益肝；薄荷、柴胡、牡丹皮解熱疏肝，甘草調和諸藥，諸藥合用共奏疏肝清熱、養(yǎng)血健脾、調氣和血之功。

丹梔逍遙散治療沖任失調之痤瘡，有確切的臨床療效[17-18]。丹梔逍遙散疏肝解郁清熱，二地、二炭、阿膠調補沖任、清經(jīng)止血，可以治療因憂思憤怒、肝氣郁結、郁久化火、迫血妄行，又肝疏泄失司、脾失統(tǒng)攝、沖任失調，氣逆血亂，血不歸經(jīng)、血海溢蓄失常所致崩漏[19]。加味逍遙散合二仙湯加減治療乳腺癌術后沖任失調，可以改善患者免疫功能，提高患者生存質量[20]。逍遙散加味可以通過疏肝解郁，和營止痛，使氣血調和，沖任流通[21]。臨床應用表明，丹梔逍遙散可以通過疏肝健脾、調氣和血以調節(jié)沖任。

乳腺癌微轉移發(fā)生的病機為“毒邪伏絡”，肝郁脾虛，營衛(wèi)失和。乳腺癌發(fā)病多與肝脾兩臟有關，當治以疏肝健脾、調和營衛(wèi)，使氣血調暢[22]。疏肝健脾和營法有助于重塑乳腺癌患者病理狀態(tài)下的機體內(nèi)環(huán)境新穩(wěn)態(tài)[23]。疏肝理脾法可以調節(jié)人體氣化活動參與的能量代謝重編程，影響腫瘤細胞的生長代謝，進而延緩腫瘤進程[24]。腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡促進腫瘤發(fā)展，肝郁脾虛是導致腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡的核心病機，疏肝健脾法為腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)重塑的主要治法[25]?，F(xiàn)代研究表明，丹梔逍遙散能夠抑制MCF-7荷瘤裸鼠腫瘤組織生長，其作用機制可能與其促進腫瘤細胞凋亡有關[26]。丹梔逍遙散含藥血清能夠顯著抑制MCF-7的細胞生長，誘導細胞自噬性死亡，可能是其抗乳腺癌的機制之一[27]。研究表明，丹梔逍遙散是防治乳腺癌進展與轉移的有效復方，丹梔逍遙散可以通過“肝脾-沖任同調”影響乳腺癌進展與轉移。

綜上所述，乳腺癌的病因多為肝郁脾虛、氣機郁滯、氣血不足、沖任失調，與肝脾及沖任關系密切。在“肝脾-沖任同調”理論指導下，疏肝健脾、調氣和血、調理沖任法可以影響乳腺癌的進展與轉移。腸道菌群和腫瘤脂質微環(huán)境對話與乳腺癌的進展和轉移密切相關，丹梔逍遙散可能通過“肝脾-沖任同調”維持腸道菌群與腫瘤脂質微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，進而影響乳腺癌的進展與轉移。