金媛媛，周栩妍，陳江麗，姜 坦，陳 然，李弘鵬，金 葉*，卓 越

（1.長春中醫(yī)藥大學藥學院，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，長春 130117）

經(jīng)皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種非侵入的給藥方式，藥物經(jīng)由皮膚吸收進入人體血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預防的一種給藥新途徑。與傳統(tǒng)口服和注射給藥相比，經(jīng)皮給藥具有避免首過效應、控制藥物釋放率、可選擇隨時終止治療、更好的患者依從性等優(yōu)點。

皮膚作為人體最大且最容易到達的器官，具有高度有序性，能夠有效的保護體內(nèi)各組織和器官免受外界的影響，但同時也使得一些具有預防、治療疾病或是調(diào)節(jié)機體功能作用的藥物難以進入機體發(fā)揮作用。為了解決以上問題，近年來新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)得到了廣泛應用。本文將脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體等幾種常見新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透皮機理及在經(jīng)皮中的應用等進行歸納與綜述。

1 脂質(zhì)體（liposomes）

脂質(zhì)體由Bangham在20世紀60年代提出，是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的的環(huán)狀小囊（圖1.A）。由于脂質(zhì)體的組成成分中磷脂分子在結(jié)構(gòu)上一端為親水基團，另一端為疏水基團，所以其形成的雙分子層結(jié)構(gòu)能夠同時包裹水溶性和脂溶性成分。脂質(zhì)體根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體，大小通常從20納米到幾微米不等。脂質(zhì)體的制備可根據(jù)脂質(zhì)的種類、含量、載體的粒徑以及包封率等參數(shù)進行調(diào)整與優(yōu)化處方，以獲得理想的脂質(zhì)體載體[1]。

1.1 脂質(zhì)體透皮的作用機理 脂質(zhì)體作為一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)促進皮膚吸收的機制總體可以歸納為以下幾點：1）融合機制：由于皮膚屏障的存在，脂質(zhì)體不能以完整的結(jié)構(gòu)進入皮膚，而是與皮膚表層脂質(zhì)發(fā)生融合反應使脂質(zhì)體解體，藥物通過脂質(zhì)顆粒間的空隙進入皮膚深層發(fā)揮作用；2）水合機制：脂質(zhì)體增加角質(zhì)層的濕化和水合作用，從而改變角質(zhì)細胞間的結(jié)構(gòu)，使藥物能夠通過擴散作用進入細胞間質(zhì)，使藥物被包埋脂質(zhì)體后透皮吸收率更高；3）穿透機制：磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)能夠使藥物透過皮膚屏障，最終促進脂質(zhì)體負載的藥物分子進入體循環(huán)。

1.2 脂質(zhì)體透皮的實際應用 由Mezei和Gulasekharam（1980）等首次提出脂質(zhì)體能夠提高某些藥物在皮膚上的穿透性，并在經(jīng)皮給藥應用中具有控釋藥物，提高生物用度，降低給藥頻率與藥物不良反應等功能[2]；MAHMOUD REZA等[3]經(jīng)實驗得出，0.4%兩性霉素B脂質(zhì)體能夠完全清除BALB/c小鼠由于利士曼原蟲感染的皮膚病，由此得出，脂質(zhì)體在治療皮膚病方面具有良好前景。

2 類脂質(zhì)體（niosomes）

類脂質(zhì)體是具有類似脂質(zhì)體的雙層膜結(jié)構(gòu)，但它們是由非離子表面活性劑和賦形劑(膽固醇)的混合物在水中自組裝形成的囊泡載體（圖1.B）。非離子型表面活性劑較磷脂具有低成本、易獲取、化學穩(wěn)定性好、易存儲等優(yōu)點[4]，所以在工業(yè)生產(chǎn)中越來越多的脂質(zhì)體被類脂質(zhì)體替代。

2.1 類脂質(zhì)體透皮的作用機理 類脂質(zhì)體以表面活性劑代替了脂質(zhì)體中的磷脂，其中非離子型表面活性劑作為一種兩性物質(zhì)，以頭碰頭和尾碰尾的方式組成雙分子層囊泡，并將藥物包于水相中。類脂質(zhì)體與脂質(zhì)體具有相似的透皮作用機理，同時由于磷脂被非離子型表面活性劑替代，所以類脂質(zhì)體還能夠有效地降低在代謝過程中被氧化分解的速度。

2.2 類脂質(zhì)體透皮的實際應用 最初類脂質(zhì)體的制備生產(chǎn)是從化妝品行業(yè)開始的，1970年由歐萊雅化妝品實驗室首次研制出了類脂質(zhì)體“Niosome”，后以蘭蔻為品牌繼續(xù)開發(fā)類脂質(zhì)體護膚品[5]。

近年來，類脂質(zhì)體陸續(xù)應用在經(jīng)皮給藥中，雷公藤紅素具有較好的抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性，但其水溶性極差，Shikang Meng等[6]將其制備成雷公紅素類脂質(zhì)體后發(fā)現(xiàn)，其增加了雷公藤紅素的水溶性和皮膚滲透性，有效減輕銀屑病小鼠模型背部皮膚的紅斑和結(jié)痂，顯著提高了藥物療效。

3 醇質(zhì)體（ethosomes）

1996年，E TOUITOU等[7]首次提出醇質(zhì)體這一概念。醇質(zhì)體是由磷脂、高體積分數(shù)乙醇（20%～50%）和水組成的囊泡結(jié)構(gòu)（圖1.C），其中乙醇分子可以與脂質(zhì)的極性基團相互作用，從而增加脂質(zhì)的流動性和細胞膜的通透性，易于攜帶藥物透過皮膚角質(zhì)層。

3.1 醇質(zhì)體透皮的作用機理 眾所周知，乙醇是一種皮膚滲透促進劑，醇質(zhì)體中由于乙醇的加入提高了囊泡的柔性、延展性和可形變性，使其透皮性更強，且乙醇可使囊泡帶負電荷，增加Zate電位，阻止囊泡凝結(jié)，通過標記物質(zhì)發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體在皮膚深層中的分布，乙醇可以透過角質(zhì)層屏障，提高脂質(zhì)流動性；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度；降低脂質(zhì)多層密度，證實了皮膚脂質(zhì)與乙醇在囊泡中的協(xié)同作用[8]。

3.2 醇質(zhì)體透皮的實際應用 楊興興[9]利用半乳糖化殼聚糖修飾免疫醇質(zhì)體，提高了其變形性與包封率，并能軟化角質(zhì)層，完整地滲透進皮膚，且對皮膚無刺激性。YüCEL等[10]經(jīng)實驗證明，迷迭香酸的醇質(zhì)體劑型在透皮滲透率和對膠原酶和彈性蛋白酶的抑制率方面優(yōu)于脂質(zhì)體，表現(xiàn)出了更好的抗衰老作用。

4 傳遞體（transfersomes，TF）

傳遞體是20世紀90年代由CEⅤC G等[11]在研究局部止痛藥和局麻藥脂質(zhì)體時發(fā)現(xiàn)的，是一種自聚集泡囊（圖1.D），主要組成成分為磷脂和邊緣活化劑，如丙二醇、聚山梨酯-80、膽酸鹽等，由于加入了邊緣活化劑，降低了囊泡的表面張力，使其外壁雙分子層具有良好的形變性，可以穿透比自身小數(shù)倍的孔道，通過前后載體結(jié)構(gòu)幾乎不發(fā)生改變和破裂，是具有超柔性膜特征的脂質(zhì)囊泡，亦稱為柔性脂質(zhì)體。

4.1 傳遞體透皮的作用機理 傳遞體的組成是在脂質(zhì)體的膜材中將膽固醇替換成某些邊緣活性劑（如膽酸鈉和去氧膽酸鈉等），有時還會加入一定量的乙醇。據(jù)報道，傳遞體不同于普通脂質(zhì)體，其中的膽酸鈉能在高壓部位蓄積而使之產(chǎn)生形變，可以有效穿透比自身小數(shù)倍的皮膚屏障中的孔徑而不影響皮膚特性，一般情況下，傳遞體的形變能力可比普通脂質(zhì)體大5個數(shù)量級，這種形變是短暫且可逆的，只涉及到形狀和直徑的變化，體積并不會改變，也不會引起囊泡的破裂[12]。

4.2 傳遞體透皮的實際應用 傳遞體作為一種優(yōu)良的經(jīng)皮給藥載體，可包載多種類型藥物，小分子藥物傳遞體及各種生物大分子藥物傳遞體都已得到研究，如胰島素、超氧化物歧化酶、牛血清白蛋白、過氧化物歧化酶等都通過傳遞體實現(xiàn)了有效的經(jīng)皮遞送。經(jīng)實驗證明，分別以脂質(zhì)體和傳遞體為二氟尼柳的載體，對其透皮吸收率進行比較，發(fā)現(xiàn)傳遞體不僅擁有傳統(tǒng)脂質(zhì)體高生物相容性、可降解性的特點，還能明顯提高藥物包封率，顯著提高藥物透皮率[13]。

5 微乳

微乳（microemulsion,ME）是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑按照比例混和形成的光學各向同性、透明的單相膠體分散系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)上分為油包水（W/O）型微乳（圖1.E）、水包油型（O/W）微乳（圖1.F）和雙連續(xù)型微乳，微乳的結(jié)構(gòu)類型由處方中各組成分的性質(zhì)和比例決定，微乳的質(zhì)點粒徑均勻，一般在10～100 nm之間[14]。

圖1 各種新劑型的結(jié)構(gòu)示意圖

5.1 微乳透皮的作用機理 微乳在作為載體的某些性質(zhì)上與脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體是相似的，都具有兩親性，對水溶性及脂溶性物質(zhì)均具有良好的溶解性，可增強難溶解性物質(zhì)的溶解度，能增加藥物的透皮量，還具有長期穩(wěn)定性，易于制備和放大用于工業(yè)生產(chǎn)。微乳可以增加藥物經(jīng)皮滲透的主要機制是：1）高載藥量和高溶解度導致高濃度梯度，為被動擴散提供驅(qū)動力；2）微乳中含有的表面活性劑和助表面活性劑通過改變皮膚角質(zhì)層屏障的完整性，使藥物從微乳直接轉(zhuǎn)移至角質(zhì)層。綜上所述，對于難溶性藥物或者原料，微乳通過增加其溶解度，可顯著提高載藥量，促進其透皮吸收；對于離子型或水溶性大分子物質(zhì)，微乳可作為良好的經(jīng)皮吸收載體，促進藥物透皮吸收。

5.2 微乳透皮的實際應用 萘替芬是一種人工合成的外用烯丙胺抗真菌化合物，具有很強的親脂性，以油酸為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，二乙二醇單乙醚為助表面活性劑、去離子水為水相將其制備成微乳，實驗表明，萘替芬微乳與其市售劑型相比，微乳顯著提高了萘替芬的經(jīng)皮滲透率，增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層流動性，從而提高其抗真菌活性[15]。Chen等[16]將雷公藤甲素制成微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)來降低其毒性，然后進行了皮膚刺激性實驗，與雷公藤甲素20%的丙二醇溶液相比微乳沒有明顯的刺激性。

6 結(jié)語

本文對新型給藥系統(tǒng)的作用機制及在經(jīng)皮給藥中的主要應用和存在的優(yōu)缺點（見表1）進行了歸納總結(jié)，可以看出自從納米載體技術被掌握以來，對經(jīng)皮給藥制劑技術的發(fā)展產(chǎn)生了巨大的推動作用。隨著研究透皮吸收模型對皮膚的作用機理、體內(nèi)作用途徑、體內(nèi)分布、體外評價方法和穩(wěn)定性等相關問題的逐步解決，納米載體技術在經(jīng)皮給藥中的應用前景將更加廣闊。但仍應該進行更多的人體測試來滿足實際應用和提供更多的安全保障。將科學實驗和實際產(chǎn)品融合在一起，將成為納米載體技術在經(jīng)皮給藥中發(fā)展的關鍵。

表1 各劑型在應用中的優(yōu)缺點