劉小芳,李 瑋

長沙市第三醫(yī)院老年病醫(yī)學(xué)科，湖南長沙 410015

現(xiàn)階段，支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物仍是住院慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者的常用治療手段，可有效減輕患者的臨床癥狀，改善肺功能，促進(jìn)良性預(yù)后[1]。但有部分AECOPD患者經(jīng)系統(tǒng)性治療出院后，短期內(nèi)仍會(huì)再次入院接受治療，這些再次入院的患者肺功能更差，呼吸困難明顯加重，臨床癥狀更重，特別是老年AECOPD患者再入院風(fēng)險(xiǎn)更高，遠(yuǎn)期預(yù)后差[2]。因此，早期、準(zhǔn)確預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者再入院風(fēng)險(xiǎn)，并盡早實(shí)施合理干預(yù)，對(duì)降低再入院率，促進(jìn)患者良性預(yù)后尤為重要。臨床常采用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)評(píng)估AECOPD患者病情、預(yù)后等，但上述指標(biāo)易受應(yīng)用藥物、基礎(chǔ)疾病等多種因素影響，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚[3]。膽堿酯酶(CHE)是一種糖蛋白，主要以多種同工酶的形式廣泛存在于人體內(nèi)，研究指出，CHE也是一種抗炎因子，其水平下降時(shí)，或可提示機(jī)體炎性反應(yīng)加重[4-5]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)是趨化因子家族中的成員之一，可調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的遷移、滲透，募集單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞，能夠參與炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[6]。結(jié)合CHE和MCP-1與炎性反應(yīng)的關(guān)系，由此推測(cè)，血清CHE、MCP-1水平可能參與炎性反應(yīng)的進(jìn)展，進(jìn)而促使住院老年AECOPD患者短期再入院。基于此，本研究將重點(diǎn)分析血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究的實(shí)施獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。前瞻性選取2019年1月至2020年5月本院收治的120例住院老年AECOPD患者為研究對(duì)象，全部患者及其家屬對(duì)研究知情，并簽署研究知情同意書。120例患者中男79例，女41例；年齡60～73歲，平均(67.42±1.68)歲；COPD病程1～3年，平均(1.62±0.31)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)首次急性發(fā)作入院時(shí)間≤72 h；(3)年齡≥60周歲；(4)意識(shí)清楚，可配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)受損的疾??；(2)合并支氣管哮喘；(3)合并其他肺部炎癥性疾??；(4)治療及隨訪期間病死；(5)合并惡性腫瘤；(6)近期內(nèi)有手術(shù)史；(7)伴有免疫系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受以糖皮質(zhì)激素為主的治療，如口服潑尼松龍(上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20181120，規(guī)格：5 mg×100片)，30～40 mg/d，并接受無創(chuàng)機(jī)械通氣治療，連續(xù)治療14 d。

1.2.2住院老年AECOPD患者再入院判定方法 參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受相同的治療方案，共治療14 d，均達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)出院后隨訪6周。在隨訪6周內(nèi)再次入院治療的患者即視為再入院，將此部分患者全部納入再入院組，剩余患者納入未再入院組。

1.2.3基線資料調(diào)查方法 自制基線資料調(diào)查問卷，詳細(xì)詢問患者及其家屬并記錄患者一般情況，包括以下內(nèi)容，(1)年齡；(2)性別；(3)病程；(4)吸煙史：吸煙支數(shù)>3支/天，且持續(xù)時(shí)間>1年；(5)合并基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓)，糖尿病：空腹血糖>7 mmol/L，餐后血糖>11.1 mmol/L；高血壓：不同時(shí)間內(nèi)連續(xù)3次收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg；(6)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI正常(BMI<23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI≥23.9 kg/m2)；(7)疾病嚴(yán)重程度：使用COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)[8]問卷評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度，該問卷共包括8個(gè)問題，每個(gè)問題采用0～5分制，總分0～40分；0～10分為輕度，>10～20分為中度，>20～30分為重度，>30～40分為極重度。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 全部患者均于首次入院第2天時(shí)，采集清晨空腹靜脈血15 mL，共分為6支試管。(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞：使用長沙英泰儀器有限公司的TD4A型低速醫(yī)用離心機(jī)，以1 500 r/min的離心速度共離心5 min，離心半徑10 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用日本Sysmex公司的XE-2100全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞。(2)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白、血小板相關(guān)指標(biāo)、血清CHE、血清MCP-1：經(jīng)離心機(jī)分別進(jìn)行離心處理，離心速度均為3 000 r/min，離心時(shí)間分別為10、10、15、5和20 min，離心半徑分別為15 cm，離心完畢后均取上清液待檢。使用武漢明德生物科技股份有限公司的試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定CRP水平。使用日本Sysmex XS-800i血細(xì)胞分析儀測(cè)定血紅蛋白水平。使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的BC-5000血細(xì)胞分析儀測(cè)定紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)等指標(biāo)。使用美國雅培的Gi8200全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清CHE水平。采用美國Quidel公司免疫吸附試驗(yàn)法試劑盒測(cè)定血清MCP-1水平。(3)肺功能：采用德國耶格肺功能儀評(píng)估患者入院第2天時(shí)的肺功能情況，共重復(fù)測(cè)量3次，取最佳值作為檢測(cè)值，記錄用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣量(FEV1)和第1秒最大呼吸率(FEV1/FVC)。(4)血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)：采集患者入院第2天時(shí)的空腹動(dòng)脈血3 mL，經(jīng)離心處理，設(shè)置離心速度為3 500 r/min，共離心10 min，離心半徑15 cm，離心完畢后取上清液待檢。使用美國OPTICCA_TS全自動(dòng)血?dú)夥治鰴z測(cè)儀測(cè)定動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)。

2 結(jié) 果

2.1住院老年AECOPD患者再入院情況 本研究納入的120例住院老年AECOPD患者中，隨訪期間有20例患者再入院，再入院率為16.67%(20/120)。

2.2兩組患者基線資料對(duì)比 再入院組和未再入院組的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料對(duì)比

組別n合并基礎(chǔ)疾病[n(%)]有無疾病嚴(yán)重程度[n(%)]輕度中度重度極重度病程[M(P25,P75),年]再入院組2012(60.00)8(40.00)10(50.00)6(30.00)3(15.00)1(5.00)2.00(1.00,2.00)未再入院組10063(63.00)37(37.00)58(58.00)26(26.00)11(11.00)5(5.00)2.00(1.00,2.00)χ2/Z/U/t0.060.650.99P0.800.520.32

組別nFVC[M(P25,P75),L]FEV1(x±s,L)FEV1/FVC(x±s,%)PaCO2[M(P25,P75),mm Hg]SaO2[M(P25,P75),%]再入院組202.34(2.19,2.54)1.85±0.3878.39±5.1454.46(51.61,56.96)85.85(82.58,88.87)未再入院組1002.40(2.22,2.57)1.89±0.4178.42±5.2054.08(52.33,55.92)86.03(82.53,88.50)χ2/Z/U/t0.730.400.020.300.06P0.470.690.980.760.95

2.3兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比 再入院組的CHE水平低于未再入院組，MCP-1水平高于未再入院組(P<0.05)；兩組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比[M(P25,P75)]

組別nPDW(%)MPV(fL)CHE(U/L)MCP-1(pg/mL)再入院組2016.19(15.16,16.89)8.30(7.86,9.69)2.84(1.79,3.16)123.68(119.35,130.60)未再入院組10015.95(14.86,17.34)8.85(8.12,9.42)3.39(2.37,4.61)118.24(110.13,123.33)U0.520.202.863.12P0.610.84<0.001<0.001

2.4住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.301，P=0.001)。相關(guān)性散點(diǎn)圖見圖1。

圖1 住院老年AECOPD患者血清CHE水平與血清MCP-1水平的相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.5血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院關(guān)系的回歸分析 將基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析結(jié)果得到有意義的變量作為自變量，將住院老年AECOPD患者短期再入院情況作為因變量(1=再入院，0=未再入院)，經(jīng)二元回歸分析后，將P值放寬至<0.2，將符合條件的因素同時(shí)納入作為自變量，經(jīng)多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，住院老年AECOPD患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平與患者短期再入院有關(guān)，高水平CHE是住院老年AECOPD患者短期再入院的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)；高水平MCP-1是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院關(guān)系的回歸分析結(jié)果

2.6血清CHE、MCP-1水平預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平作為檢驗(yàn)變量，住院老年AECOPD患者短期再入院情況作為狀態(tài)變量(1=再入院，0=未再入院)，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.700，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平最佳截?cái)嘀禐?.205U/L、118.040pg/mL，且聯(lián)合檢測(cè)AUC最大，預(yù)測(cè)價(jià)值最高。見表4、圖2。

表4 血清CHE、MCP-1水平預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)的效能分析結(jié)果

圖2 血清CHE、MCP-1水平預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

3 討 論

AECOPD是COPD患者住院、病死的主要原因，且AECOPD患者在出院后短期內(nèi)依然存在繼發(fā)性加重風(fēng)險(xiǎn)，增加再入院率[9]。有研究指出，再入院的AECOPD患者病情會(huì)進(jìn)一步加重，治療難度大幅提高，病死風(fēng)險(xiǎn)增加，而老年患者因機(jī)體衰退，部分合并一種或多種基礎(chǔ)疾病，再入院后的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[10-11]。因此，探尋與住院老年AECOPD患者短期再入院有關(guān)的標(biāo)志物尤為重要。

JACOBS等[12]研究指出，AECOPD患者出院30d內(nèi)的再入院率為6%～19%。本研究結(jié)果顯示，120例住院老年AECOPD患者中，隨訪期間有20例患者再入院，再入院率為16.67%，與上述研究結(jié)果相似，表明AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)高，早期干預(yù)尤為關(guān)鍵。近年來，有研究指出，炎性反應(yīng)在AECOPD患者病情進(jìn)展、預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[13]。CHE由真膽堿酯酶和擬膽堿酯酶等組成，該酶在肺功能受損時(shí)，活性明顯下降[14]。有研究指出，血清CHE是一種非特異性防御物質(zhì)，具有抗炎作用，當(dāng)細(xì)菌感染引起菌血癥時(shí)，可見該指標(biāo)水平明顯下降[15]。血清CHE水平的降低可反映器官功能受損，肺部組織、細(xì)胞受損程度越重，CHE水平越低[16]。肺部炎性反應(yīng)過程中的中性粒細(xì)胞運(yùn)輸過程較為復(fù)雜，主要涉及內(nèi)皮、中性粒細(xì)胞黏附分子和多種趨化因子的參與，其中可能包括補(bǔ)體激活產(chǎn)物，尤其是CXC趨化因子[17]。而血清MCP-1作為一種CXC趨化因子，在多種炎性反應(yīng)中占據(jù)重要角色，鄧清洋等[18]研究指出，COPD患者血清MCP-1水平高于健康者，且治療后達(dá)到穩(wěn)定期該指標(biāo)水平會(huì)有所降低，表明MCP-1水平升高與氣道損傷有關(guān)，治療后MCP-1水平下降則表明氣道炎癥有所改善，病情轉(zhuǎn)歸。

因血清CHE、MCP-1與炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而炎性反應(yīng)又可導(dǎo)致AECOPD的發(fā)生、發(fā)展，增加患者再入院風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而推測(cè)血清CHE、MCP-1與AECOPD短期再入院有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，再入院組的CHE水平低于未再入院組，MCP-1水平高于未再入院組，初步推測(cè)血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院有關(guān)。進(jìn)一步作回歸分析結(jié)果顯示，血清CHE、MCP-1水平與住院老年AECOPD患者短期再入院有關(guān)，低水平CHE、高水平MCP-1可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險(xiǎn)因素，證實(shí)了上述猜測(cè)。分析可能的原因：CHE是一種抗炎因子，該指標(biāo)水平下降時(shí)，表明機(jī)體炎性反應(yīng)加重，可導(dǎo)致支氣管上皮組織、肺組織等受損，極易促使處于緩解期的COPD患者再次急性加重，增加再入院風(fēng)險(xiǎn)；并且，CHE是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可促使乙酰膽堿水解，恢復(fù)肌肉收縮，當(dāng)CHE水平下降時(shí)，大量乙酰膽堿無法被水解而出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象，導(dǎo)致患者氣道平滑肌持續(xù)性緊張，氣道內(nèi)釋放大量分泌物，造成AECOPD患者癥狀難以緩解，進(jìn)一步增加再入院風(fēng)險(xiǎn)。MCP-1水平升高時(shí)，可促進(jìn)、調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能，激活核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路，促進(jìn)組織炎癥細(xì)胞浸潤，加重氣道炎性反應(yīng)，促使AECOPD患者病情加重，增加再入院風(fēng)險(xiǎn)。最后，本研究繪制ROC曲線分析血清CHE、MCP-1預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院的價(jià)值，結(jié)果顯示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想，且聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值最好，表明血清CHE、MCP-1水平不僅可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危險(xiǎn)因素，也可作為住院老年AECOPD患者短期再入院的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。上述結(jié)果也表明，早期可動(dòng)態(tài)檢測(cè)住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，若發(fā)現(xiàn)二者異常變化，建議可以提前為患者實(shí)施抗炎、合理補(bǔ)充富含蛋白質(zhì)食物等干預(yù)，以減輕炎性反應(yīng)程度，提高血清CHE水平，可能對(duì)降低住院老年AECOPD患者短期再入院風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。此外，本研究還對(duì)患者血清CHE水平與MCP-1水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平與MCP-1水平呈負(fù)相關(guān)，提示住院老年AECOPD患者血清CHE與MCP-1水平之間可能存在一定聯(lián)系，二者可能相互影響、相互作用，共同參與了住院老年AECOPD患者短期再入院的發(fā)生，但本研究尚存在一定的局限，尚不能根據(jù)本研究結(jié)果推斷CHE和MCP-1水平在疾病中相互影響，且目前關(guān)于二者的關(guān)系研究甚少，未來還需要進(jìn)一步開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)。

綜上所述，住院老年AECOPD患者短期再入院可能與血清CHE、MCP-1水平異常有關(guān)，臨床可考慮通過早期監(jiān)測(cè)住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，預(yù)測(cè)短期再入院風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)干預(yù)，可能對(duì)降低短期再入院風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)良性預(yù)后有積極意義。