常微微，常婉玉，溫麗影，王安世，金岳龍

(1. 皖南醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，安徽 蕪湖 241002；2. 皖南醫(yī)學院醫(yī)學信息學院，安徽 蕪湖 241002)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由外部環(huán)境因素和人體內(nèi)部遺傳因素長期相互作用引起的一組代謝異常綜合征，在臨床主要表現(xiàn)為長期高血糖，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最多，占約 90%～95%，截至2021年12月，全球有5.37億20～79歲的成年人患有DM(中國DM患者約1.4億)，預計到2030年，總?cè)藬?shù)將上升至6.43億(11.30%)，到2045年將上升至7.83億(12.20%)[1]。DM已上升為全球第三大非傳染性疾病，并演變?yōu)閲乐赝{人類健康的重大公共衛(wèi)生問題[2]。高血壓是T2DM常見的慢性血管并發(fā)癥之一，是DM患者死亡的主要原因[3]?！督】抵袊袆?2019—2030年)》顯示，我國現(xiàn)有高血壓患者2.7億人，18歲及以上居民高血壓患病率為25.20%，并呈現(xiàn)上升趨勢[4]。T2DM合并高血壓患者發(fā)生心血管疾病風險高于單純T2DM患者和單純高血壓患者[3，5]。成年人的正常血壓(收縮壓<15.96 kPa，舒張壓<10.64 kPa)呈24 h晝夜節(jié)律變化。晝夜血壓表現(xiàn)為“兩峰一谷”、日高夜低的特點：上午6～8點和下午16～18點為血壓的兩個高峰，而凌晨2～3點為血壓的低峰[6]。人類身體的血壓具有一定的波動性，且與晝夜節(jié)律相關(guān)性較大，隨著身體不同活動度的需要，夜間血壓會出現(xiàn)一定生理性下降，下降幅度處于10%～20%，臨床稱杓型血壓；如果下降幅度<10%或者≥20%，則為血壓晝夜節(jié)律紊亂[7]。有研究認為[8]，T2DM合并高血壓患者的血壓易出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，此類患者容易引起心、腎、腦及血管并發(fā)癥的發(fā)生。本文就近年來研究T2DM合并高血壓晝夜節(jié)律的影響因素進行綜述，為控制T2DM 合并原發(fā)性高血壓患者疾病的進展提供理論參考。

1 自主神經(jīng)系統(tǒng)

白晝由于人的工作強度大，思想和身體處于活躍狀態(tài)，引起交感神經(jīng)興奮；而夜間大腦和身體活躍度降低，交感神經(jīng)的興奮度減少，此時副交感神經(jīng)活性增加，血壓也會隨之降低。雖然交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡調(diào)節(jié)均屬于自主神經(jīng)變化，但是血壓晝夜節(jié)律變化主要受自主神經(jīng)在夜間的平衡調(diào)節(jié)[9]。自主神經(jīng)功能損害及異常的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)活性受損與血壓晝夜節(jié)律的改變息息相關(guān)。葉健華[10]對入組的T2DM患者血壓晝夜節(jié)律研究發(fā)現(xiàn)，血壓晝夜節(jié)律正常的患者自主神經(jīng)功能優(yōu)于晝夜節(jié)律消失患者。與單純高血壓組相比，高血壓合并DM患者心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)，交感神經(jīng)活動占優(yōu)勢[11]。一項回顧性隊列研究[12]顯示，T2DM合并高血壓病患者相比單純DM患者更易出現(xiàn)高外周血管阻力和動脈粥樣硬化，以致于其心血管疾病的發(fā)生概率也增加。以上研究提示，臨床治療上也應高度注意T2DM合并高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的變化，并持續(xù)開展動態(tài)監(jiān)測，進一步預防、減少因晝夜節(jié)律消失引發(fā)的相關(guān)機制變化對靶器官的損害，降低心血管意外的發(fā)生。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)

RAAS是由腎臟和肝臟分泌的一組激素與受體系統(tǒng)，具有典型的晝夜節(jié)律特點，在血壓的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機制中具有重要的意義[13]。RAAS系統(tǒng)主要通過血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)以及腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等對血管張力、血壓等產(chǎn)生作用[14]。王希等[15]對40例正常血壓和132例高血壓患者分析發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓患者的腎素和醛固酮水平明顯高于正常血壓和杓型高血壓患者，提示非杓型血壓節(jié)律的形成與RAAS系統(tǒng)的激活存在一定的關(guān)聯(lián)性。同時臨床藥物試驗發(fā)現(xiàn)，睡前服用RAAS抑制劑比清晨服用更有效，其可降低夜間和早晨的血壓水平，還可將血壓曲線轉(zhuǎn)化為杓型[16]。胰島素抵抗可激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增大交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，加大外周血管力及水鈉重吸收，進而引起血壓增高[17]。T2DM合并高血壓患者更易發(fā)生腎臟損害，腎功能下降，會進一步激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，使得其全天血壓持續(xù)升高，從而加重血壓晝夜節(jié)律的異常變化。早期CZUPRYNIAK L等[18]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，血壓正常的T2DM患者血壓晝夜節(jié)律變化受損與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的DD基因型有關(guān)，與血壓正常的DM患者相比，血壓晝夜節(jié)律變化明顯受損。以上研究提示，RAAS系統(tǒng)相關(guān)機制作用范圍較為廣泛，尤其對心血管循環(huán)系統(tǒng)的某些功能、指標的表達水平具有重要的調(diào)節(jié)意義，其雙向作用的機制既參與了心血管類某些疾病的致病機制，同時也參與逆轉(zhuǎn)血壓的晝夜節(jié)律。多種機制的綜合作用最終使其與靶器官某些功能改變密切相關(guān)。

3 兒茶酚胺、褪黑素等激素類

兒茶酚胺作為維持血管張力的重要物質(zhì)，其在生理狀態(tài)下呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化，其可能參與血壓波動變化[19]。另外兒茶酚胺可從中樞水平調(diào)整血壓的生物節(jié)律。COULSON J M[20]在其預實驗研究中采用反相色譜法和電化學檢測法分析發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物(腎上腺素和去甲變腎上腺素)的含量與收縮壓變異性相關(guān)。KHAN A等[21]在其最新研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并高血壓男性人群的血糖異常與茶酚胺升高相關(guān)。褪黑素是一種主要在夜間由松果體分泌的激素，其分泌呈晝夜節(jié)律性變化[22]。早期ZEMAN M等[23]采用ELISA法檢測高血壓患者血漿中褪黑素的水平發(fā)現(xiàn)，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者夜間褪黑素分泌量明顯減少，但兩者日間的分泌量差異無統(tǒng)計學意義(均低于夜間的分泌量)。褪黑素同時也參與調(diào)節(jié)葡萄糖水平，主要機制為褪黑素阻斷胰島素分泌，使人體空腹血糖升高，從而增加患DM風險[24]。萬偉偉等[25]在其病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血漿褪黑素濃度降低。RAHMAN M M等[26]在其動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，運動與褪黑素聯(lián)合作用可顯著改善DM引起的高血壓、胰島素抵抗等。以上研究提示，兒茶酚胺、褪黑素等激素類參與高血壓和/或DM患者血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，而且對于節(jié)律的維持起著非常重要的作用。

4 血管活性物質(zhì)

血管活性物質(zhì)由血管內(nèi)皮細胞分泌，主要包括一氧化氮(NO)與內(nèi)皮素(ET)。ET 能夠促進血栓形成及血管收縮，鄧曉君[27]研究發(fā)現(xiàn)，高表達的ET會增加心腦血管疾病的風險。NO與ET具有特異性的拮抗效應，其不僅可以促使血管舒張，同時還能防止血栓的形成[28]。相關(guān)研究[29]發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓患者血漿ET明顯升高，且ET水平與各時間段舒張壓呈顯著正相關(guān)，與夜間舒張壓的相關(guān)性最為顯著；而血壓晝夜節(jié)律消失可能會導致NO合成釋放處于失衡狀態(tài)[30]。臨床研究中[27]，糖尿病患者應用SGLT-2受體抑制劑積極干預，利于穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，還能改善患者 ET、NO 等水平，可有效調(diào)節(jié)血糖水平。同時動物實驗[31]表明，通過給予糖尿病腎病大鼠模型灌胃丹參，增加其NO合成，減少ET分泌，使機體內(nèi)NO/ET的動態(tài)趨于平衡狀態(tài)，可達到調(diào)控血管內(nèi)環(huán)境的作用，從而穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境，防止DM引起血管病變。以上研究提示，NO和ET等血管活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)高血壓和/或DM患者血壓晝夜節(jié)律。

5 睡眠節(jié)律

人類的睡眠覺醒周期約為24 h，這個周期被稱之為睡眠晝夜節(jié)律。睡眠正常節(jié)律對血壓正常節(jié)律機制的維持具有重要意義，睡眠節(jié)律的紊亂可能會通過激素的失衡、交感和副交感功能的失衡引起血壓節(jié)律的紊亂[32]。同時睡眠障礙會影響血糖和血壓代謝平衡，也會調(diào)節(jié)能量代謝的下丘腦調(diào)節(jié)機制，從而導致DM、高血壓的發(fā)生[33]。趙韶盼等[34]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠狀況良好的老年高血壓患者，其夜間收縮壓下降率更高，血壓節(jié)律及血壓整體水平控制更佳。任惠珠等[35]研究發(fā)現(xiàn)，入組的T2DM患者中，有睡眠障礙組夜間收縮壓和舒張壓下降程度明顯高于無睡眠障礙組，且24 h收縮壓和舒張壓差異增加。抑郁程度的高低與老年高血壓患者的睡眠質(zhì)量優(yōu)差有一定關(guān)聯(lián)，而抑郁會增加老年高血壓患者非杓型血壓晝夜節(jié)律[36]。以上研究提示，睡眠節(jié)律(睡眠障礙、睡眠質(zhì)量等)會影響DM和或高血壓患者血壓晝夜節(jié)律，臨床上可將改善老年人睡眠狀況作為干預治療的靶點。

6 遺傳相關(guān)基因

高血壓疾病本身有遺傳傾向，血壓晝夜節(jié)律與遺傳也有關(guān)。WANG X L等[37]對240對歐美雙胞胎和190對非歐美雙胞胎的血壓進行動態(tài)監(jiān)測，收縮壓和舒張壓下降的遺傳率分別為59.00%和81.00%。早期的一項基因關(guān)聯(lián)研究[38]提示，腦和肌肉Arnt樣蛋白-1(BMAL1)單倍型與T2DM和高血壓相關(guān)。DE LUIS D A等[39]選擇38例血壓正常的T2DM患者(病例組)和51例24 h血壓節(jié)律正常的T2DM患者(對照組)進行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與血壓節(jié)律正常的T2DM患者相比，血壓正常的T2DM患者血壓晝夜節(jié)律異常與ACE-DD基因型和顯著的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。來自中國人群的一項最新研究[40]發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能受體β2(ADRβ2)和鈉調(diào)節(jié)相關(guān)基因(NEDD4L)多態(tài)性與高血壓患者異常血壓晝夜節(jié)律密切相關(guān)。

綜上所述，自主神經(jīng)功能的紊亂，RAAS、激素類(兒茶酚胺、褪黑素等)、血管活性物質(zhì)(NO和ET等)等異常表達，睡眠節(jié)律的紊亂及遺傳基因多態(tài)性等均為影響T2DM合并高血壓晝夜節(jié)律變化的重要因素。臨床醫(yī)護人員給T2DM合并高血壓患者進行治療護理的同時，還應關(guān)注患者血壓晝夜節(jié)律情況并根據(jù)主要影響因素進行針對性的干預，以減少心腦血管不良結(jié)局的發(fā)生。