趙靜文，李軍，文韜，周佩璇，鄧小敏

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；3. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 百色 533000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種前沿的心肺支持技術(shù)，在臨床工作中能夠有效的為嚴(yán)重的、可逆性心肺衰竭患者提供有效的呼吸、循環(huán)支持，改善低氧血癥，增加心輸出量，改善全身組織灌注，維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定，從而為患者心肺功能的恢復(fù)及進(jìn)一步治療提供寶貴時間。近年來，盡管隨著國內(nèi)外對膿毒癥領(lǐng)域的不斷深入，臨床實(shí)踐和證據(jù)不斷增加，但ECMO在膿毒癥患者中的應(yīng)用一直存在部分爭議。本文就ECMO在膿毒癥患者中的應(yīng)用進(jìn)展及可能存在的進(jìn)一步研究方向做一歸納總結(jié)。

1 ECMO的應(yīng)用

ECMO是一種挽救呼吸或循環(huán)衰竭患者生命的重要干預(yù)措施，其通過連接到回路的套管來增強(qiáng)氧合、通氣和/或心輸出量，將回路中的血液通過氧合器后返回到患者體內(nèi)。幾十年來，ECMO一直用于支持傳統(tǒng)療法難以治愈的心肺疾病。目前全世界[1]已使用ECMO作為一種挽救生命的技術(shù)，其已用于治療患有各種心肺疾病的新生兒，包括胎糞吸入性肺炎綜合征(MAS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、先天性膈疝(CDH)等，這些新生兒對最大藥物治療難以耐受，使用ECMO后總體存活率顯著提高，在新生兒及兒科疾病獲得了較為肯定的療效。但是ECMO仍是一種有爭議的生命支持方式，尤其在成人中。近年，隨著技術(shù)的不斷完善和全球經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，使得ECMO被應(yīng)用于更廣泛的疾病，而不僅僅是急性呼吸衰竭和心源性休克、膿毒癥[2]不再是體外膜肺的禁忌證，急性呼吸窘迫綜合征和細(xì)菌性肺炎是膿毒癥中最常見的情況，可能需要ECMO。同時在某些情況下，膿毒性休克伴頑固性低血壓也可能是一個指征。

BRéCHOT N等[3]發(fā)現(xiàn)針對膿毒癥誘導(dǎo)的心肌病伴心源性休克患者，與未接受ECMO治療的相比，接受VA(Venoarterial)-ECMO治療的嚴(yán)重膿毒癥誘導(dǎo)的心源性休克患者的生存率顯著提高。雖然ECMO在休克患者中的應(yīng)用在世界范圍內(nèi)不斷增加，但關(guān)于這種治療成人感染性休克的研究卻較少見。不同年齡組對嚴(yán)重膿毒癥的心血管反應(yīng)不同，ECMO在嚴(yán)重膿毒癥患者的搶救、治療中發(fā)揮作用，否則這些患者會死于低氧血癥或心輸出量不足。一旦決定為ECMO患者插管，需要細(xì)致的多器官系統(tǒng)管理。密切監(jiān)測并發(fā)癥也是必要的，其中一些與ECMO有關(guān)，另一些繼發(fā)于患者的潛在疾病程度。盡管存在風(fēng)險，但報告[4]顯示，在某些情況下，需要ECMO治療難治性呼吸衰竭的患者的存活率為70%。隨著ECMO在成人呼吸衰竭患者中的應(yīng)用不斷擴(kuò)大，需要進(jìn)行持續(xù)的討論和研究，以確定ECMO是否仍應(yīng)作為一種“搶救”療法，或者早期ECMO作為一種肺保護(hù)策略是否有益。YANG Y等[5]回顧關(guān)于ECMO在成人和兒童難治性休克中的作用得出結(jié)論：難治性感染性休克需要ECMO的成人存活率低于兒童。

2 ECMO與治療方案的聯(lián)合使用

2.1 CRRT 對于膿毒癥導(dǎo)致的低血壓或休克，液體復(fù)蘇[6]仍是重要的治療方案，對于初始液體復(fù)蘇的劑量，雖然最新治療指南推薦意見并未改變，但仍是一個爭議較大的問題，液體超負(fù)荷仍是膿毒癥患者常見并發(fā)癥，連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement treatmen，CRRT)是針對此并發(fā)癥常用的療法。OSTERMANN M等[7]發(fā)現(xiàn)，ECMO聯(lián)合CRRT能有效改善和預(yù)防液體超負(fù)荷，清除炎性介質(zhì)，提高膿毒癥患者生存率[8-9]。開始CRRT的最佳時機(jī)應(yīng)根據(jù)液體超負(fù)荷的程度和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)相關(guān)代謝紊亂的嚴(yán)重程度而個體化。對于使用ECMO的膿毒癥患者，可通過集成方式(即串聯(lián)血液過濾器或完全集成的CRRT設(shè)備)或具有獨(dú)立ECMO和RRT回路的并行系統(tǒng)提供CRRT。深入了解由此產(chǎn)生的回路內(nèi)壓力變化、空氣滯留和溶血的風(fēng)險以及對超濾和溶質(zhì)清除的影響至關(guān)重要。沒有證據(jù)表明結(jié)合ECMO和CRRT的不同方法會影響死亡率。因此，在ECMO的患者中，CRRT可以通過綜合方法提供，也可以通過平行系統(tǒng)獨(dú)立提供。

2.2 細(xì)胞吸附 在行ECMO的患者中，提出的細(xì)胞吸附啟動方案可能是該領(lǐng)域進(jìn)一步前瞻性研究發(fā)展的良好基礎(chǔ)，最終也可能應(yīng)用于其他形式的高炎性急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。實(shí)驗(yàn)[10]發(fā)現(xiàn)在ARDS患者中使用細(xì)胞因子吸附與V-V ECMO聯(lián)合治療較單用V-V ECMO患者在72 h內(nèi)對液體復(fù)蘇和升壓藥物支持的需求及乳酸水平顯著下降。而膿毒癥患者誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，進(jìn)一步引起患者肺衰竭是膿毒癥患者的重要死亡因素，那么在膿毒癥患者中使用細(xì)胞吸附仍是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)話題。WUNDERLICH-SPERL F等[11]對接受了ECMO治療和/或CRRT治療，并伴有多器官功能衰竭的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，一旦患者已經(jīng)確定(或處于發(fā)展的高風(fēng)險中)具有顯著的血流動力學(xué)不穩(wěn)定或進(jìn)行性肺衰竭引起膿毒性休克，就開始進(jìn)行血液吸附，同時測量炎癥標(biāo)記物水平、升壓藥物需求、氧合和通氣參數(shù)，以及相關(guān)結(jié)果指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吸附聯(lián)合ECMO治療和/或CRRT治療的患者的炎癥介質(zhì)顯著減少、血流動力學(xué)穩(wěn)定、 血管活性藥物的需求減少，并使肺功能和對通氣支持的需求的顯著改善，治療似乎安全且耐受性良好。在這一系列因ARDS而入住重癥監(jiān)護(hù)病房的肺炎感染患者中，白細(xì)胞介素6(IL-6)得到有效清除，去甲腎上腺素需求減少和肺功能得到改善。

針對細(xì)胞吸附療法與ECMO聯(lián)合應(yīng)用這一治療方案。有類似研究[12-13]在患有嚴(yán)重膿毒癥并伴有全身炎癥的重癥患者中應(yīng)用了高流量VV-ECMO和細(xì)胞吸附聯(lián)合法(連接到ECMO回路的細(xì)胞吸附過濾器)。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吸附劑聯(lián)合ECMO是一種有效的治療方法，細(xì)胞吸附治療后，立即觀察到與對照組相比，降鈣素原(PCT)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平顯著降低。同時，在48 h內(nèi)，最初計(jì)量兒茶酚胺只能在細(xì)胞吸附劑組中停止，可以通過快速停用高劑量兒茶酚胺輸注和快速降低PCT和CRP水平來預(yù)防膿毒癥的升級。同時，有研究發(fā)現(xiàn)[14-15]使用細(xì)胞吸附可以安全地促進(jìn)重要器官功能的恢復(fù)，提高了擺脫ECMO的存活率，且不增加并發(fā)癥。使用細(xì)胞吸附劑[10，16-17]進(jìn)行血液吸附是一種限制炎癥反應(yīng)的有效方法，并且該裝置可以安全和容易地安裝到ECMO回路中。到目前為止，CytoSorb已大量使用，但是因?yàn)楹艽蟪潭壬先狈﹄S機(jī)對照試驗(yàn)，所以對它的使用存在實(shí)質(zhì)性的爭論，專家討論了這種新療法的利弊，并概述了其臨床應(yīng)用和研究的未來方面。同時，NAPP L C等[18]發(fā)現(xiàn)一種新的基于聚苯乙烯的血液吸附裝置，該裝置旨在減少過度水平的炎癥分子，如白細(xì)胞介素、細(xì)胞因子以及損傷和病原體相關(guān)的分子模式。在使用細(xì)胞吸附治療降低炎癥分子的同時，是否對使用的藥物存在影響，是否需要提高藥物使用劑量，仍是重要參考因素。盡管目前ECMO的使用已采用較新的原件，但仍有研究[19]發(fā)現(xiàn)大量藥物被吸附到ECMO回路中，其中咪達(dá)唑侖、勞拉西泮和芬太尼都顯示藥物水平下降超過50%。POLI E C等[20]針對克林霉素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者僅僅使用細(xì)胞吸附治療并不會導(dǎo)致克林霉素的顯著清除。那么在ECMO管路基礎(chǔ)上聯(lián)合使用細(xì)胞吸附是否對血藥濃度有進(jìn)一步影響仍是個未知因素，需要進(jìn)一步探索。

2.3 α1-抗胰蛋白酶 ECMO相關(guān)的發(fā)病率和死亡率在很大程度上取決于基礎(chǔ)疾病，并且通常與全身炎癥、連續(xù)免疫麻痹和膿毒癥有關(guān)。EDINGER F等[21]測試了一個假設(shè)，即人α1-抗胰蛋白酶(serpina1)由于其抗蛋白酶和抗炎功能，可能減弱ECMO誘導(dǎo)的炎癥。發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶可能具有對抗ECMO誘導(dǎo)的全身炎癥和免疫麻痹的潛力。闡明α1-抗胰蛋白酶抑制體內(nèi)細(xì)胞因子釋放的機(jī)制，并探索α1-抗胰蛋白酶在臨床ECMO中的潛在應(yīng)用。但本實(shí)驗(yàn)尚處于動物研究階段，尚需大量臨床研究。

2.4 血管活性藥物 在膿毒癥患者中使用血管活性藥物，能有效維持組織灌注，防止組織器官進(jìn)一步損害。ECMO能有效防止進(jìn)一步的低氧血癥，并在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒性休克中維持血流，但單獨(dú)使用ECMO并不能逆轉(zhuǎn)低血壓。MU T S等[22]測試了同時使用血管活性藥物和ECMO是否會增加循環(huán)支持和血流量，以及重要器官的局部血流分布特征。研究發(fā)現(xiàn)ECMO在血管舒張性內(nèi)毒素休克期間提供心臟支持，并改善氧輸送，但需要使用血管活性藥物才能使平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)恢復(fù)到正常血壓水平。與單用ECMO相比，使用血管活性藥物增加血壓并不改變氧的消耗或提取。在使用或不使用血管活性藥物的ECMO期間，流向大腦、腎臟和肝臟的局部微循環(huán)血流得以維持或增加。因此，即使血壓沒有完全恢復(fù)，ECMO支持和同時使用血管活性藥物也能改善局部血流和氧輸送。當(dāng)ECMO與血管活性藥物合用時，藥物誘導(dǎo)的重要器官血流選擇性分布得以保留。但本實(shí)驗(yàn)尚且在實(shí)驗(yàn)動物身上得以佐證。

2.5 低溫 許多研究[23-25]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可以降低膿毒癥小鼠血清中可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)等多種炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕多個器官損傷。但LEVY B等[26]為進(jìn)一步確定早期使用中度低溫(33～34°C)與嚴(yán)格常溫(36～37°C)相比是否能提高接受VA-ECMO治療的休克患者的死亡率。進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，采用靜脈動脈ECMO治療難治性心源性休克患者，與常溫相比，早期應(yīng)用24 h中度低溫并沒有顯著增加生存率。然而，此實(shí)驗(yàn)因?yàn)?5%可信區(qū)間很寬，并且包括了潛在的重要效應(yīng)大小，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的。本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所選取的休克患者范圍較大，尚不能證明ECMO聯(lián)合亞低溫治療膿毒性休克患者的具體療效，仍需大量臨床實(shí)驗(yàn)確定。

3 ECMO常見并發(fā)癥

3.1 血流感染 目前，眾所周知體外膜肺氧合主要包含靜脈-動脈(VA)和靜脈-靜脈(VV)兩種模式，VV模式主要代替患者肺功能，VA模式主要代替患者的心肺功能，但是作為一種長期置管的侵入性治療，兩種模式的血流感染(BSI)的臨床特征和結(jié)果是否存在差異，以及在成年使用ECMO患者中念珠菌血流感染和菌血癥之間是否存在差異。KIM H S等[27]選擇一段時間內(nèi)需要ECMO治療并在48 h接受ECMO治療時發(fā)生血流感染的患者數(shù)據(jù)，排除了ECMO植入后24 h內(nèi)血液培養(yǎng)陽性的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌血癥(66.1%)和革蘭氏陽性菌血癥(41.7%)分別是靜脈-動脈ECMO植入后前2周和靜脈-靜脈植入后3周最常見的血流感染，念珠菌血流感染的發(fā)生時間在靜脈-動脈ECMO為早期(前兩周占54.5%)，在靜脈-靜脈ECMO為晚期(開始3周后占66.7%)。與菌血癥相比，在使用ECMO期間，血流感染念珠菌在臨床特征和結(jié)果方面沒有差異，除了在VA ECMO與先前暴露于碳青霉烯顯著相關(guān)。結(jié)果表明ECMO模式可能會影響血流感染的臨床特征和時間，特別是在VA-ECMO早期，念珠菌性血流感染的發(fā)生并不少見，尤其是在先前就有碳青霉烯暴露史的患者中；然而他通常發(fā)生在VV ECMO的延長過程中。因此，在成年ECMO患者的目標(biāo)人群中，無論炎癥標(biāo)志物水平和嚴(yán)重程度評分如何，常規(guī)血培養(yǎng)監(jiān)測和經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療都可能是合理的。同時，針對膿毒癥患者的繼發(fā)性ECMO導(dǎo)管感染，KIM D W等[28]研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性BSI環(huán)境下，ECMO導(dǎo)管中的菌落主要為革蘭氏陽性球菌和念珠菌。鮑曼不動桿菌是繼發(fā)性BSI中最常見的定植病原體。所有寄居在ECMO導(dǎo)管中的細(xì)菌均為耐多藥細(xì)菌，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、光滑念珠菌和耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌。存在BSI時，ECMO導(dǎo)管可能會被耐多藥病原體污染。因此，ECMO應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于多重耐藥菌所致菌血癥的膿毒癥患者。文獻(xiàn)報道ECMO的使用對多種抗感染藥物有明確的藥物代謝動力學(xué)影響[29-31]，可使藥物的血清濃度降低[32]。在ECMO使用期間，感染會影響患者預(yù)后，現(xiàn)有研究暫不支持預(yù)防性地使用抗生素可以獲益[33]，因此抗生素的選擇及血藥濃度監(jiān)測至關(guān)重要[34]。

3.2 出血及血栓 血栓形成及出血是在ECMO使用期間常見并發(fā)癥[35]。部分研究分析了實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平和活化凝血時間，以及肝素劑量。REED R C等[36]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查不能很好地預(yù)測血栓形成和出血，這些并發(fā)癥與凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平、活化凝血時間或肝素劑量之間沒有相關(guān)性。

4 小結(jié)與展望

ECMO作為一種挽救呼吸和/或心力衰竭患者生命的干預(yù)措施，盡管其有較多并發(fā)癥，但不可否認(rèn)它具有強(qiáng)大的心肺支持能力，在急危重癥患者中發(fā)揮著重要的作用。目前ECMO在膿毒癥患者中的心、肺替代治療日益成熟，對ECMO的使用常見并發(fā)癥的研究日益深入，體外生命支持治療比既往更加安全，將來ECMO的使用可能不僅僅是一種最終的生命替代手段，而成為膿毒性休克患者早期的治療措施，防止膿毒癥的進(jìn)一步升級造成多器官功能衰竭。