胡 浩 李 立 何 玲 李紅平

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科 (貴州 遵義 563000)

1 病例資料

患者，女，66歲，因“乏力、納差1月，皮膚、鞏膜黃染10d”于2018年8月11日入院。查肝功：丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)377U/L，天門冬氨酸氨基轉氨酶(AST)395U/L，γ-谷氨酰轉移酶(GGT)464U/L，總膽紅素(TBIL)109.6μmol/L，直接膽紅素(DBIL)61.4μmol/L，以“肝功能異常”于2018年8月11日收入消化內科病房。家族史：其弟弟、長子均患有“地中海貧血”。既往史：30年前于我院疑診“甲亢”；近1年來出現(xiàn)反復的口干、眼部不適等癥狀；否認用四環(huán)素、氨基糖甙類及雷尼替丁等藥物；否認接觸汞、鉻、鎘等重金屬。查體：T 36.6℃，R 20次/分，P 75次/分，Bp 120/80mmHg；發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，貧血貌；全身皮膚粘膜黃染，淺表淋巴結未觸及腫大。甲狀腺未觸及腫大，鞏膜黃染，瞼結膜蒼白；心肺查體陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白80.0g/L，紅細胞平均體積67.9fL，紅細胞平均血紅蛋白濃度305g/L，白細胞、血小板均未見明顯異常；尿常規(guī)：尿膽紅素+1，尿膽原+3；貧血三項：鐵蛋白502.8μg/L，葉酸11.74ng/mL，維生素B12 379.00ng/mL；凝血功能：活化部分凝血活酶時間42.00s，纖維蛋白原1.77g/L；甲狀腺功能：游離T3：2.7pmol/L，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)274.4IU/mL,甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)：398.0IU/mL；自身免疫性肝炎抗體：ANA(1:40)強陽性，ANA(1：80)強陽性，ANA(1:100)陽性，ANA(1:160)陽性；抗線粒體抗體M2，抗肝腎微粒體抗體，抗細胞漿肝抗原1抗體，抗可溶性肝抗原/胰抗原抗體均陰性。免疫球蛋白定量：IgG 54.3g/L，IgA 3.99g/L，IgM 2.91g/L，IgE 476IU/mL，補體C3：0.64g/L；抗核抗體及抗核抗體譜：抗SSA抗體：+++，抗RO-52抗體：+++，抗SSB抗體：++，抗核抗體(ANA)(1:100) :強陽性(核顆粒型)，抗核抗體(ANA)(1:320)：強陽性(核顆粒型)，抗核抗體(ANA)(1:1000：強陽性(核顆粒型)；乙肝五項：乙型肝炎e抗體(+)，乙型肝炎核心抗體(+)；乙型肝炎病毒DNA：<30.00IU/mL；病毒四項、丙肝抗體、甲戊肝抗體、HIV+TPPA：未見明顯異常；女性腫瘤相關抗原：均未見明顯異常；血清蛋白電泳：白蛋白：33.5%，α1：2.9%，α2：4.8%，β1：3.7%，β2：4.2%，γ：50.9%；血紅蛋白電泳：HbA：93.5%，HbF：0.5%，HbA2：6%。地中海貧血基因檢測：CD17突變的β地中海貧血雜合子；唇腺活檢病理診斷：送檢(唇腺)組織呈性炎癥改變(Chisholm分級4級：1個灶以上淋巴細胞浸潤，涎腺小葉結構部分破壞，部分腺泡破壞、萎縮，圖1)；上腹部CT平掃+增強：疑肝硬化，肝門靜脈周水腫，脾大，膽囊壁水腫，左腎囊腫。

圖1 唇腺活檢病理

綜合患者臨床癥狀、體征及上述實驗室檢查結果，該患者被診斷為原發(fā)性干燥綜合征(合并肝損害)、自身免疫性甲狀腺病合并β-地中海貧血(輕型)；明確診斷后遵家屬意愿院外繼續(xù)予以甲潑尼龍片24mg，口服，每天1次；羥氯喹200mg，口服，每天2次；水飛薊賓70mg，口服，每天3次治療；連續(xù)服用6月后患者院外復查肝功，肝功基本正常，口干、眼干等癥狀明顯改善，目前患者仍在隨訪當中，見表1。

表1 患者入院后肝功主要指標變化

2 討 論

干燥綜合征 (Sj?gren's syndrome，SS) 是一種主要累及外分泌腺體，具有淋巴細胞浸潤和特異性自身抗體為特征的慢性自身免疫性疾??；可累及全身各個器官，國內外對于SS合并肺、腎損傷研究較多，對合并肝臟損傷的研究較少；肝臟是人體最大的淋巴器官，參與對病原體免疫反應及維持對自身抗原免疫耐受，在風濕免疫病中常受累及，表現(xiàn)為肝酶升高，嚴重肝功能損害時可致患者死亡[1]。許多研究表明SS和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)共存時，也可導致肝功能發(fā)生損害[2]；其機制為免疫介導的組織損傷，尤其是在膽道和外分泌腺上皮的損傷，是導致肝功能變化的主要原因。

研究表明，肝損害與自身免疫相關性甲狀腺疾病密切相關；在一例亞甲炎的患者中，就以肝功能損害為主要表現(xiàn)，其機制可能與血漿甲狀腺激素升高有關[3]。該患者長期甲狀腺功能破壞，進一步導致甲狀腺功能減退；患者甲減的同時出現(xiàn)肝損害，其機制可能為[4]：(1)甲減時谷胱甘肽合成減少；(2)脂蛋白酶活性減低致肝細胞內脂滴增多；(3)激活T淋巴細胞致肝細胞凋亡壞死。

有報道認為，β地中海貧血會產生自身免疫性疾病的趨勢，β地中海貧血的患病率在類風濕性關節(jié)炎中明顯增加[5]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡在β地中海貧血受試者中其臨床表現(xiàn)更加嚴重。β地中海貧血的風濕病并發(fā)癥也有報道[6]。

地中海貧血合并自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征尤為罕見，因此，應充分考慮該患者的肝功能異常是由于自身免疫反應所引起的；已經提出了兩種機制來解釋自身免疫和β地中海貧血之間的關系。一種機制是β珠蛋白基因位于11號染色體的p15.5基因，而某些其他已被證明發(fā)揮免疫調節(jié)作用的基因則位于非?？拷摶虻奈恢?。β珠蛋白基因與這些免疫調節(jié)基因之間的這種密切基因聯(lián)系可能會使β地中海貧血受試者易患自身免疫病。另一種建議的機制是，hemorphin是一種抑制炎癥和中性粒細胞遷移的蛋白質，主要通過體內蛋白水解裂解從血紅蛋白的β珠蛋白鏈中釋放出來。由于β地中海貧血中β珠蛋白的合成減少，有人認為血嗎啡素合成或表達減少可能導致自身免疫[7]。

本研究患者雖然以肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)，同時也存在貧血，因患者及家屬要求出院，Coombs等相關自身免疫性溶血相關檢查未能進行，故自身免疫性溶血性貧血不能除外。因此，針對該類患者貧血，應積極行自身免疫性溶血相關實驗明確診斷。但是，針對該患者，總的來說，患者免疫球蛋白定量檢查結果明顯增高，甲狀腺功能明顯異常，唇腺活檢明確提示腺泡萎縮、破壞，結合患者血常規(guī)及血紅蛋白電泳及地中?；驒z測結果，干燥綜合征及自身免疫性甲狀腺疾病合并地中海貧血的診斷是明確的。

目前，尚沒有干燥綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病及地中海貧血的報道，但不可否認的是，自身免疫反應確實導致了該患者的發(fā)病，并且其以肝功能損害為主要表現(xiàn)，因此在治療該類患者時選用糖皮質激素及免疫抑制劑聯(lián)合保肝藥物治療，其療效顯著。