古鵬飛 黃兆松 樊祥宇

（濟南大學(xué) 生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 山東濟南 250022）

代謝工程是二十世紀(jì)九十年代興起的一門新興學(xué)科，是生物工程學(xué)科的一個重要分支。1991年，Bailey教授在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了綜述文章，正式提出了代謝工程的概念，即利用DNA重組技術(shù)對特定的生化反應(yīng)進行修飾或引入新的反應(yīng)以定向改進產(chǎn)物的生成或細(xì)胞的性質(zhì)。代謝工程的主要研究對象是微生物，主要的目的是利用微生物合成高附加值的化學(xué)品。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，其在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、食品、發(fā)酵等行業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用。由于代謝工程具有較強的綜合性和應(yīng)用性，因此，早在1993年，麻省理工學(xué)院即開始了代謝工程的教學(xué)。國內(nèi)高校中，天津大學(xué)、華東理工大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等高校較早開設(shè)了代謝工程課程。

隨著“新工科”理念的提出，對傳統(tǒng)工科進行升級改造，并培養(yǎng)科學(xué)基礎(chǔ)厚、工程能力強、綜合素質(zhì)高的工程技術(shù)人才成了迫切的需求，而生物工程類研究生將是生物工程技術(shù)研究的中堅力量和創(chuàng)新主體。由于代謝工程課程的特點，其逐漸成了國內(nèi)生物工程專業(yè)課程體系中較為核心的課程，也充分體現(xiàn)了“新工科”的教學(xué)理念。利用微生物合成廉價環(huán)保的高附加值化合物恰好對接新興產(chǎn)業(yè)的“智能制造”版塊，而優(yōu)化代謝與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)則可用于傳統(tǒng)發(fā)酵工業(yè)的升級改造。因此，代謝工程在今后將擁有廣闊的應(yīng)用空間，這也使得在研究生中開設(shè)代謝工程課程成了必需。本文將就如何建設(shè)代謝工程課程談一點體會和思考。

一、教學(xué)內(nèi)容的設(shè)置

無論開設(shè)怎樣的一門課程，都必須首先選擇一本合適的參考教材。然而，目前國內(nèi)可供選擇的適合代謝工程課程的參考書并不多，與生物化學(xué)、微生物學(xué)、《分子生物學(xué)》等課程參考教材的數(shù)量存在著明顯的差距。通過較為系統(tǒng)的比較和分析，由趙學(xué)明、陳濤、王智文等人編著，高等教育出版社出版的《代謝工程》是目前中文版教材中比較系統(tǒng)且內(nèi)容豐富的高質(zhì)量教材，因此，可作為首選的課程參考教材[1]。另外，張惠展編著的《途徑工程》、趙學(xué)明等編譯的《代謝工程-原理與方法》、張蓓編著的《代謝工程》以及修志龍等編譯的《代謝工程的途徑分析與優(yōu)化》可作為重要的參考教材。另外，針對代謝工程領(lǐng)域日新月異的新技術(shù)新方法，我們還結(jié)合《Nature Biotechnology》《Trends in Biotechnology》《Metabolic Engineering》《Synthetic Biology》等期刊的重要學(xué)術(shù)論文，對教材相關(guān)章節(jié)的內(nèi)容進行補充和擴展，以使學(xué)生充分地了解代謝工程領(lǐng)域的最新進展，做到知識的與時俱進與實時更新。經(jīng)過不斷總結(jié)與實踐，代謝工程的授課內(nèi)容主要凝練為五個模塊：代謝工程發(fā)展史、代謝途徑的調(diào)控機制、胞內(nèi)生化反應(yīng)的模型化與分析、代謝工程在生物制造和細(xì)胞特性改造中的典型案例、合成生物學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)。

隨著雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)、震蕩子、負(fù)反饋回路等具有多種功能的合成生物學(xué)環(huán)路的構(gòu)建與應(yīng)用，標(biāo)志著合成生物學(xué)時代的到來。合成生物學(xué)脫胎于代謝工程，但在研究廣度上卻超越了代謝工程。合成生物學(xué)融合了生物學(xué)、化學(xué)、計算機、物理等相關(guān)學(xué)科，旨在利用工程學(xué)的設(shè)計原理改造和優(yōu)化現(xiàn)有的生物合成體系，從而解決代謝工程無法解決的問題。合成生物學(xué)甚至可以從頭設(shè)計一個全新的生命系統(tǒng)，目前已在簡單的微生物，如支原體、大腸桿菌、酵母中獲得了重大進展。從某種程度上，合成生物學(xué)已經(jīng)成了代謝工程未來的重要發(fā)展方向。因此，在代謝工程中，我們也將重點講述合成生物學(xué)的相關(guān)內(nèi)容，希望能夠?qū)⑵渲匾母拍詈蛻?yīng)用的實例傳授給學(xué)生。為了使講述的內(nèi)容更加專業(yè)，我們以李春教授主編、化學(xué)工業(yè)出版社出版發(fā)行的《合成生物學(xué)》作為本部分的重要參考書[2]。

系統(tǒng)生物學(xué)同樣是一門新興的學(xué)科，代表著二十一世紀(jì)生物學(xué)的未來。系統(tǒng)生物學(xué)是采用科學(xué)的方法，將生物過程不再作為孤立的部分而是作為一個整體來進行定性或定量的研究，其研究內(nèi)容包括生命系統(tǒng)中各組成部分的系統(tǒng)行為、相互聯(lián)系以及動力學(xué)特征，進而揭示生命系統(tǒng)的控制與設(shè)計基本規(guī)律。這種自上而下、整合從分子到系統(tǒng)水平的所有信息去了解生命的方式能夠從一個不同的角度去看待問題，從而獲得一些新穎的結(jié)果。同時，以微生物為例，之前的微生物基因編輯多是針對某一個具體的位點，但是對單一位點的改造往往會給微生物的全局造成擾動，進而影響最終的結(jié)果。而運用系統(tǒng)生物學(xué)的思路，從整體考慮對微生物進行系統(tǒng)的改造，并輔以代謝流分析、轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等手段，往往能夠取得更好的效果。因此，系統(tǒng)生物學(xué)與代謝工程也存在緊密的聯(lián)系。在代謝工程的課程中，我們也將系統(tǒng)生物學(xué)作為了一個比較重要的內(nèi)容。

考慮到授課的對象是研究生，而研究生面臨著較重的科研任務(wù)，因此，我們在授課過程中也充分考慮了研究生的科研需求。我們在課程中設(shè)置了文獻的研讀與展示內(nèi)容，通過鼓勵學(xué)生對教師提供或者自己查找的文獻進行精讀，并制作PPT進行展示，從而充分鍛煉了研究生獨立查找文獻與總結(jié)文獻的能力。其次，是培養(yǎng)學(xué)生獨立發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，這就要對具體的案例進行深度的分析。例如，要篩選一株化合物的高產(chǎn)菌株，不是單純地把合成途徑中的關(guān)鍵基因連入質(zhì)粒并導(dǎo)入底盤菌株就萬事大吉了，還應(yīng)該對化合物合成的限制性因素進行通盤考慮，如全局轉(zhuǎn)錄因子、發(fā)酵條件、競爭性途徑等。由此，學(xué)生能夠?qū)⒋x工程的思想應(yīng)用于科研當(dāng)中，去解決實際中遇到的問題。

二、多種教學(xué)方法的綜合應(yīng)用

目前的研究生教學(xué)還是較多采用傳統(tǒng)的講授模式，這種教師灌輸式的教學(xué)方式往往導(dǎo)致學(xué)生的參與程度不高，不利于培養(yǎng)學(xué)生的獨立思考的能力。即使教師在課堂上激情澎湃，學(xué)生在下面鴉雀無聲甚至開小差的情況時有發(fā)生。為了調(diào)節(jié)課堂氣氛，同時提高學(xué)生的參與度和積極性，從幾個方面對傳統(tǒng)的教學(xué)方式進行了適當(dāng)?shù)母倪M。

1.注重問題設(shè)置

在課堂授課時，教師會不斷提出探索性、啟發(fā)性的問題，從而在課堂上給予學(xué)生一定的聽課壓力，刺激學(xué)生思考問題，鼓勵學(xué)生大膽提出自己的見解，達到提高解決問題能力的效果。另外，在課堂中制造質(zhì)疑的環(huán)境，鼓勵學(xué)生打斷教師的講授，及時提出自己的疑惑，發(fā)表自己的見解。以問題貫穿課堂教學(xué)的始終，這對授課教師提出了較高的要求，不但需要精心準(zhǔn)備教學(xué)內(nèi)容和相關(guān)案例，還要考慮如何將問題進行巧妙的穿插，如何把握教學(xué)的節(jié)奏。

2.加強研討式教學(xué)環(huán)節(jié)

為了使授課內(nèi)容更加聯(lián)系實際，代謝工程課程中設(shè)置了較多的研討式教學(xué)環(huán)節(jié)。學(xué)生通過自主性的資料收集、歸納整理與展示，完成某一個具體課題的探索。而其他學(xué)生包括授課教師在內(nèi)，則對展示過程中的重點與難點進行提問。在這個過程中，全體學(xué)生既鍛煉了總結(jié)歸納的能力，同時也養(yǎng)成了質(zhì)疑與提問的習(xí)慣，這對學(xué)生之后的科學(xué)研究甚至學(xué)習(xí)工作都會有巨大的幫助。另外，由于不同研究生學(xué)習(xí)背景不同，而代謝工程涉及生物化學(xué)、分子生物學(xué)、基因工程、酶學(xué)、反應(yīng)動力學(xué)等多重知識，因此，多數(shù)同學(xué)對其中某一方面的知識儲備存在著欠缺。因此，授課教師在課堂上很難同時照顧每個學(xué)生的知識背景。而課堂的研討和互動環(huán)節(jié)給了教師發(fā)現(xiàn)學(xué)生知識盲點的機會，從而對學(xué)生進行針對性的指導(dǎo)。在展示的過程中，不同學(xué)科背景的學(xué)生即使講解同一個話題甚至同一篇文獻，都會有比較明顯的差異。教師通過這種研討式的教學(xué)環(huán)節(jié)，方便了不同學(xué)生之間的溝通。

3.重視文獻導(dǎo)讀

在每個版塊的授課結(jié)束之后，授課教師都會給學(xué)生推薦一定的課外閱讀文獻，這些文獻多選自與代謝工程緊密相關(guān)的高影響力雜志上刊登的代表性、高水平學(xué)術(shù)論文。每次提供的文獻一般不超過2篇，同時要求學(xué)生進行精讀。學(xué)生只有自己弄清楚文獻的亮點、難點在哪，理清文獻的整體思路與脈絡(luò)，才能進行展示并與其他學(xué)生分享。在以往的課程中，大多數(shù)學(xué)生往往只是關(guān)注文獻的摘要和結(jié)論，然后在相關(guān)的PPT中用幾句話進行概括，甚至直接利用翻譯軟件將摘要進行了簡單的轉(zhuǎn)譯，因而無法達到理想的學(xué)習(xí)效果。為什么要采用這樣的技術(shù)路線和方法？如何一步一步得出結(jié)論？文獻還有哪些缺陷和不足？對自己的實驗有哪些借鑒意義？將這些問題搞懂之后，一篇文章的思路和理念就變得非常清晰，對于文獻的講授者和聽眾往往都獲益匪淺。課后反饋表明，經(jīng)過此環(huán)節(jié)的鍛煉，研究生的文獻閱讀速度和理解能力明顯增強，寫作能力也得到了一定的提高。

4.案例教學(xué)

案例的選擇需要盡可能考慮學(xué)生已具備的知識水平和能力，使得能夠?qū)⑿轮R的引入建立在舊知識的基礎(chǔ)之上，以便于學(xué)生的接受和理解。例如，在講授代謝工程調(diào)控中，為了使學(xué)生充分理解較為抽象的原核生物代謝調(diào)控，我們便引入了大量貼近實際的案例，如大腸桿菌的萜類化合物合成途徑、運動發(fā)酵單胞菌乙醇合成途徑等。這些案例的引入使得學(xué)生在輕松的氛圍中掌握了相關(guān)知識。通過教學(xué)實踐表明，以圖片、視頻和動畫等形式展示生活中常見的案例，能夠充分地激發(fā)學(xué)生的興趣，效果比直接講授重點知識要好得多。對于選取的案例，我們基本遵循講授背景知識、引入案例、討論交流、教師總結(jié)這樣的流程來進行課堂應(yīng)用。為了最大化案例教學(xué)的效果，預(yù)先向?qū)W生介紹一定的背景知識作為鋪墊是必須的。如果沒有相關(guān)的知識作為鋪墊，那么，學(xué)生在觀摩案例時就會缺乏落腳點，也難以進行理解和分析。在教學(xué)過程中，案例和所蘊含的知識應(yīng)該是相輔相成的，它們應(yīng)該共同為完成教學(xué)目的服務(wù)，而不能顧此失彼。

在具備了一定的基礎(chǔ)知識之后，我們將進行案例的觀摩。在觀摩案例的過程中，教師需讓學(xué)生明白本次案例教學(xué)的目的，這樣才能讓學(xué)生有針對性地去學(xué)習(xí)案例。在觀看相關(guān)視頻或者去企業(yè)實際參觀的時候，教師也要隨時進行穿插講解。特別是在觀看無字幕的演示視頻或者實地參觀的過程中，教師必須將原理徹底講透。在案例觀摩結(jié)束之后，將進入學(xué)生的分組討論交流環(huán)節(jié)。參考學(xué)生的人數(shù)，將全班分成若干個小組，每組3-6人?？紤]到課堂上的時間有些緊促，我們一般給學(xué)生留足一周的時間，在下次課堂上再進行討論分析。在學(xué)生討論的過程中，一定要給學(xué)生足夠的獨立思考空間。即使結(jié)論不是很完整或者缺乏依據(jù)，也要大膽鼓勵，積極引導(dǎo)，使得學(xué)生能夠盡情討論與發(fā)言。另外，傳統(tǒng)意義上的小組討論往往會推舉一名學(xué)生代表整個小組發(fā)言。為了避免小組學(xué)生對學(xué)習(xí)較好學(xué)生的依賴性，我們除了代表和自薦發(fā)言外，還會隨機挑選學(xué)生進行發(fā)言，使得全部學(xué)生都有參與的機會，也督促全體學(xué)生認(rèn)真準(zhǔn)備。

三、考核方式的多樣化

課程考核是評價學(xué)生學(xué)習(xí)效果與教學(xué)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，而不同課程的特點決定了不同的考核方式的效果與適用范圍存在明顯的差異。之前有文獻報道在代謝工程課程中采用了筆試加綜合能力測試的方式，綜合能力測試包括文獻的理解，PPT制作與講述以及研討表現(xiàn)等，并取得了不錯的效果[3]。我們根據(jù)本校研究生的實際，考慮到這是一門研究生的非學(xué)位課程，而且課程重點強調(diào)的是應(yīng)用代謝工程的思想去解決實際科研工作中遇到的相關(guān)問題，而不是簡單的知識地對死記硬背，因此，我們制定了具有特色的考核方式。學(xué)生的總成績由兩個部分組成，平時成績占40%，期末成績占60%。平時成績包括學(xué)生的出勤率、課堂討論參與度以及文獻的閱讀與講解分?jǐn)?shù)，能夠比較全面地反映學(xué)生的課堂表現(xiàn)。而期末考核包含一篇文獻綜述的撰寫，話題可以從代謝工程課程的講授內(nèi)容中任選，也可以自主選題。我們對學(xué)生的文獻綜述進行適當(dāng)?shù)男薷闹螅膭钏麄兺陡宓綄I(yè)的學(xué)術(shù)期刊上，讓學(xué)生在課程的學(xué)習(xí)之余還有意外的收獲。

四、總結(jié)與展望

隨著以“智能制造”為核心的 “新工業(yè)”的崛起，代謝工程正在朝著更加智能化的方向發(fā)展。通過優(yōu)化課程內(nèi)容設(shè)置，緊跟領(lǐng)域最新進展，同時設(shè)置師生互動、文獻閱讀、案例講解等環(huán)節(jié)，有效地啟發(fā)了學(xué)生的思路，鍛煉了學(xué)生的能力，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，并能服務(wù)于其自身的科研。但是，代謝工程的教學(xué)也存在一些問題亟待克服，如教材的相對匱乏、教學(xué)內(nèi)容的難以統(tǒng)一，以及授課教師生產(chǎn)實踐經(jīng)驗的缺乏等。通過下一步的教學(xué)改革，希望能夠有效地克服缺點，取得更好的教學(xué)效果，培養(yǎng)更多的具有代謝工程思想的新型復(fù)合型人才。