曹曉宇 徐 波 張慧鳳 魏新江

1 魯東大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)科學(xué)學(xué)院，264039 山東 煙臺(tái)；2 山東省公共資源交易中心，250014 山東 濟(jì)南

世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年有近1 000萬的死亡是由癌癥導(dǎo)致的[1]，但抗腫瘤藥物價(jià)格昂貴以及先進(jìn)治療藥物難以獲取一直是困擾我國腫瘤患者的難題[2]。在醫(yī)藥領(lǐng)域方面，藥品價(jià)格水平[3-6]及藥品價(jià)格預(yù)測(cè)[7-9]是藥品價(jià)格研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)問題。本研究以山東省為樣本地區(qū)，編制價(jià)格指數(shù)對(duì)山東省抗腫瘤藥物的價(jià)格水平進(jìn)行趨勢(shì)分析，建立ARIMA和LSTM模型進(jìn)行預(yù)測(cè)對(duì)比，選擇最佳模型對(duì)抗腫瘤藥物價(jià)格指數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，為相關(guān)部門監(jiān)測(cè)藥物價(jià)格走勢(shì)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

所用數(shù)據(jù)來源于系統(tǒng)脫敏處理的山東省2016年1月至2021年4月共64個(gè)月的抗腫瘤藥物采購數(shù)據(jù)，對(duì)藥品通用名匹配，篩選出64個(gè)月在山東省均有采購數(shù)據(jù)的40種抗腫瘤藥物，并基于40種抗腫瘤藥物的采購數(shù)據(jù)進(jìn)行價(jià)格指數(shù)的編制和預(yù)測(cè)。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥頻度和藥品日價(jià)格計(jì)算方法

在編制藥品價(jià)格指數(shù)時(shí)，雖然不同通用名的藥品價(jià)格都是以貨幣作為計(jì)量單位，但同一藥品通用名存在不同規(guī)格、不同劑型、不同包裝等問題，將其藥品價(jià)格進(jìn)行簡單相加沒有意義，因此采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)，即為達(dá)到治療目的成人所需要使用的平均日劑量[10]。用藥頻度( DDDs)替代抗腫瘤藥品的數(shù)量，即該藥品的數(shù)量可供一位腫瘤患者使用的天數(shù)；藥品日價(jià)格( DDDc) 替代抗腫瘤藥品的價(jià)格，即一位腫瘤患者服用該藥日平均價(jià)格。計(jì)算公式：

(1)

(2)

1.2.2 價(jià)格指數(shù)編制

藥品價(jià)格指數(shù)反映一定時(shí)期內(nèi)藥品價(jià)格的變化程度，能夠衡量藥品價(jià)格水平[11]。價(jià)格指數(shù)常用編制方法有拉式、帕氏以及費(fèi)氏價(jià)格指數(shù)等。編制不同的價(jià)格指數(shù)，其含義也不同，在研究中需要根據(jù)研究目的選擇合適的模型。拉式、帕式、費(fèi)式價(jià)格指數(shù)計(jì)算公式：

式中，P0表示的是藥品基期價(jià)格；P1表示的是藥品報(bào)告期價(jià)格；Q0表示的是藥品基期數(shù)量；Q1表示的是藥品報(bào)告期數(shù)量。

1.2.3 長短時(shí)記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

長短時(shí)記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(LSTM)，本質(zhì)上是一種特定形式的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RNN)[12]。LSTM模型主要通過改進(jìn)新的內(nèi)部狀態(tài)和門控機(jī)制2個(gè)方面解決RNN在訓(xùn)練過程中出現(xiàn)的梯度消失和梯度爆炸問題。新的內(nèi)部狀態(tài)可以對(duì)線性的循環(huán)信息進(jìn)行傳遞，而門控機(jī)制用來控制信息傳遞的路徑，包括遺忘門ft、輸入門it和輸出門ot。

1)遺忘門：判斷哪些信息需要被神經(jīng)元遺忘，通過Sigmod層組成，其輸出結(jié)果介于0～1之間，“0”表示完全遺忘這部分信息，“1”表示完全保留這部分信息。計(jì)算公式：

ft=σ(Wfxt+Ufht-1+bf) (6)

2)輸入門：控制哪些信息需要被儲(chǔ)存。分為2步：第一步將先前隱藏信息和當(dāng)前輸入信息通過Sigmod函數(shù)決定哪些值用來更新，第二步通過Tanh函數(shù)生成新的候選值。計(jì)算公式：

it=σ(Wixt+Uiht-1+bi) (7)

3)輸出門：控制當(dāng)前內(nèi)部狀態(tài)有多少信息需要輸出給外部狀態(tài)。首先通過Sigmod函數(shù)得到新的單元狀態(tài)，再通過Tanh函數(shù)將值縮放在-1到1之間，最后與Sigmod輸出相乘，得到最終的輸出。計(jì)算公式：

ot=σ(Woxt+Uoht-1+bo) (8)

式中，σ表示輸出區(qū)間(0，1)；xt表示當(dāng)前時(shí)刻的輸入；ht-1表示上一時(shí)刻的外部狀態(tài)。

1.2.4 自回歸移動(dòng)平均

ARIMA模型全稱為自回歸移動(dòng)平均模型，可以用來對(duì)時(shí)間序列數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，簡記為ARIMA(p,d,q)[13]。ARIMA將原始序列視為隨機(jī)序列，并建立相關(guān)模型進(jìn)行分析與研究。計(jì)算公式：

2 結(jié)果

2.1 價(jià)格指數(shù)描述分析

利用公式(3)、(4)、(5)編制抗腫瘤藥物的拉式、帕式、費(fèi)式價(jià)格指數(shù)，并繪制價(jià)格指數(shù)趨勢(shì)圖。抗腫瘤藥物的拉式、帕式、費(fèi)式價(jià)格指數(shù)下降比例分別約為25%、57%和43%，除了2016年11月至2017年3月及2019年12月至2020年4月期間有2次較大波動(dòng)外，大部分月份抗腫瘤藥物的價(jià)格變動(dòng)呈現(xiàn)穩(wěn)步下降趨勢(shì)，表明山東省的抗腫瘤藥物市場(chǎng)發(fā)展前景良好，抗腫瘤藥品的價(jià)格整體呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)。價(jià)格指數(shù)變動(dòng)趨勢(shì)見圖1。

圖1 山東省抗腫瘤藥物價(jià)格指數(shù)變動(dòng)趨勢(shì)

探究2次波動(dòng)原因：2016年11月至2017年3月期間原料藥壟斷嚴(yán)重，抗腫瘤藥物的制藥成本增加，藥品價(jià)格持續(xù)上漲[14]；2019年12月至2020年4月期間新冠疫情暴發(fā)并在全球蔓延，WHO癌癥控制官員埃爾巴維表示患者免疫系統(tǒng)受到病毒抑制，患病率上升[15]。同時(shí)，醫(yī)藥市場(chǎng)受到波及，生產(chǎn)企業(yè)不能及時(shí)生產(chǎn)所需藥品，造成部分藥品短缺，抗腫瘤藥物價(jià)格急速上升。

2.2 LSTM建模分析

2.2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

費(fèi)式價(jià)格指數(shù)更能準(zhǔn)確地反映現(xiàn)實(shí)價(jià)格的變化，所以采用費(fèi)式價(jià)格指數(shù)數(shù)據(jù)建立模型?？鼓[瘤費(fèi)式價(jià)格指數(shù)為一維特征，對(duì)篩選后的序列利用公式(10)進(jìn)行歸一化處理。

(10)

同時(shí)，為了使抗腫瘤藥物的價(jià)格指數(shù)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)具有現(xiàn)實(shí)價(jià)值，利用公式(11)對(duì)其進(jìn)行反歸一化處理。

x=y(max-min)+min

(11)

2.2.2 模型構(gòu)建

構(gòu)建費(fèi)式價(jià)格指數(shù)LSTM模型，提取其中65%的數(shù)據(jù)當(dāng)作訓(xùn)練集，35%的數(shù)據(jù)當(dāng)做測(cè)試集，設(shè)置迭代次數(shù)為100，神經(jīng)元數(shù)量為4。

繪制費(fèi)式價(jià)格指數(shù)損失圖，當(dāng)訓(xùn)練集的損失值下降時(shí)，測(cè)試集的損失值也下降，且2條線逐漸擬合，表明LSTM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正常，是理想狀況。損失值變化見圖2。

圖2 費(fèi)式價(jià)格指數(shù)模型損失圖

2.2.3 LSTM模型預(yù)測(cè)

利用訓(xùn)練好的LSTM模型預(yù)測(cè)費(fèi)式價(jià)格指數(shù)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)值和真實(shí)值的走勢(shì)大致相同，呈下降趨勢(shì)。藍(lán)色曲線為真實(shí)值，黃色曲線為訓(xùn)練集預(yù)測(cè)值，綠色曲線為測(cè)試集預(yù)測(cè)值。擬合效果見圖3。

圖3 費(fèi)式價(jià)格指數(shù)模型預(yù)測(cè)

利用構(gòu)建的LSTM模型預(yù)測(cè)未來8期的費(fèi)式價(jià)格指數(shù)，未來8期的費(fèi)式價(jià)格指數(shù)呈下降的趨勢(shì)，見表1。

表1 LSTM模型預(yù)測(cè)值

2.3 ARIMA建模分析

利用ARIMA模型建立抗腫瘤藥物價(jià)格指數(shù)預(yù)測(cè)模型，與LSTM模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

2.3.1 平穩(wěn)性和隨機(jī)性檢驗(yàn)

判斷費(fèi)式價(jià)格指數(shù)序列平穩(wěn)性，抗腫瘤藥物費(fèi)式價(jià)格指數(shù)序列波動(dòng)趨勢(shì)較大，序列蘊(yùn)含著顯著的遞減趨勢(shì)及以年為周期的季節(jié)效應(yīng)。

對(duì)費(fèi)式價(jià)格指數(shù)序列進(jìn)行1階差分，提取蘊(yùn)藏的確定性信息。利用ADF檢驗(yàn)和LB統(tǒng)計(jì)量分別進(jìn)行平穩(wěn)性和純隨機(jī)性檢驗(yàn)，得出1階差分后序列為平穩(wěn)非白噪聲序列的結(jié)論。費(fèi)式價(jià)格指數(shù)1階差分時(shí)序圖見圖4。

圖4 費(fèi)式價(jià)格指數(shù)1階差分時(shí)序圖

2.3.2 ARIMA模型建立

根據(jù)差分后的自相關(guān)(ACF)圖拖尾，偏自相關(guān)(PACF)圖1階截尾，對(duì)序列擬合ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型。見圖5。

圖5 低價(jià)格指數(shù)1階差分序列自相關(guān)與偏自相關(guān)系數(shù)圖

計(jì)算ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型參數(shù)：

(1-B12)(1-B)xt=-0.007+

(12)

對(duì)上述模型進(jìn)行模型與參數(shù)檢驗(yàn)。由檢驗(yàn)結(jié)果可知，P大于檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，殘差序列為白噪聲序列，模型成立。見圖6。

圖6 ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)

根據(jù)原始序列的長度為64，依據(jù)近似方法判斷參數(shù)顯著性。由模型的擬合效果來看，參數(shù)估計(jì)值的絕對(duì)值都大于該參數(shù)的2倍標(biāo)準(zhǔn)差，所以模型的參數(shù)都顯著非零。見表2。

表2 費(fèi)式價(jià)格指數(shù)模型預(yù)測(cè)誤差

2.3.3 ARIMA模型預(yù)測(cè)

建立ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型的預(yù)測(cè)圖，基于模型(12)預(yù)測(cè)未來8期費(fèi)式價(jià)格指數(shù)。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，未來8期費(fèi)式價(jià)格指數(shù)整體呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)。在一定程度上證實(shí)，“十三五”期間實(shí)施山東省藥品集中采購政策對(duì)降低抗腫瘤藥物價(jià)格的有效性。預(yù)測(cè)結(jié)果見圖7和表3。

圖7 費(fèi)式價(jià)格指數(shù)模型預(yù)測(cè)圖

表3 ARIMA模型預(yù)測(cè)值

2.4 模型評(píng)價(jià)

為評(píng)判模型擬合效果，采用均方誤差(MSE)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，MSE能夠反映數(shù)據(jù)的變化情況。計(jì)算公式：

(13)

計(jì)算ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型和LSTM模型的均方誤差，MSE分別為0.60%和1.85%，ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型擬合精度高于LSTM模型，ARIMA(1,0,0)×(1,1,0)12模型更適合應(yīng)用于山東省抗腫瘤藥物費(fèi)式價(jià)格指數(shù)預(yù)測(cè)。

3 討論

目前應(yīng)用于時(shí)間序列預(yù)測(cè)的方法主要為ARIMA、決策樹、RNN和LSTM等方法。在對(duì)藥品價(jià)格指數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，模型一般采用單一機(jī)器學(xué)習(xí)算法或者深度學(xué)習(xí)算法，缺少模型的預(yù)測(cè)對(duì)比。機(jī)器學(xué)習(xí)中的ARIMA模型是常用的時(shí)間序列預(yù)測(cè)方法，適用于中短期時(shí)間序列且不考慮外界影響因素，缺點(diǎn)是要求序列平穩(wěn)；而深度學(xué)習(xí)中的LSTM算法是目前較為流行的預(yù)測(cè)模型，能夠解決RNN模型的長期依賴和梯度消失問題，缺點(diǎn)是對(duì)長期模型具有較好的預(yù)測(cè)效果。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)本身選擇適合的模型。本研究結(jié)果表明，相比較深度學(xué)習(xí)LSTM算法，機(jī)器學(xué)習(xí)ARIMA算法更適用于本次研究， 其預(yù)測(cè)誤差比LSTM模型的預(yù)測(cè)誤差低。

通過對(duì)山東省抗腫瘤藥物價(jià)格指數(shù)進(jìn)行分析，可以看出山東省藥品集中采購政策能夠降低抗腫瘤藥物價(jià)格?；贚STM和ARIMA模型對(duì)山東省抗腫瘤藥物價(jià)格進(jìn)行趨勢(shì)預(yù)測(cè)，未來8個(gè)月抗腫瘤藥物價(jià)格呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物的價(jià)格走勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并調(diào)整價(jià)格波動(dòng)異常情況。

本研究也存在一定的局限性，此次研究的數(shù)據(jù)為每月均在平臺(tái)掛網(wǎng)出售的抗腫瘤藥物，部分月份缺失的抗腫瘤藥物沒有考慮在內(nèi)，對(duì)抗腫瘤藥物的價(jià)格水平可能產(chǎn)生影響。后期會(huì)根據(jù)山東省藥品集中采購平臺(tái)提供的新月份抗腫瘤藥物訂單數(shù)據(jù)，及時(shí)對(duì)模型進(jìn)行參數(shù)調(diào)整，確保對(duì)抗腫瘤藥物價(jià)格水平做出準(zhǔn)確描述。