白 歡，褚天運，汪建茹，唐 寧△

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科，湖北武漢 430030；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院檢驗科，湖北襄陽 441000

凝血激活在各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中都扮演了重要角色，可間接反映凝血激活的常用指標(biāo)如D-二聚體(D-D)、凝血酶原時間(PT)等與妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性已有報道[1-2]。纖維蛋白單體(FM)水平是直接反映凝血激活較為特異的生物標(biāo)志物[3]，已有文獻(xiàn)報道FM水平在健康孕婦的妊娠時期多保持在正常范圍內(nèi)[4]，而在子癇前期、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、靜脈血栓等妊娠并發(fā)癥患者中水平升高，其預(yù)測妊娠并發(fā)癥的特異性較好。從機制上分析，F(xiàn)M應(yīng)當(dāng)比其他反映凝血激活的間接指標(biāo)，如D-D、PT在妊娠并發(fā)癥的預(yù)測中價值更高，但目前相關(guān)臨床研究較少，基于此，本研究通過檢測妊娠并發(fā)癥發(fā)生率最高的孕晚期(孕28～40周)女性的FM水平[5]，并跟蹤隨訪至產(chǎn)后出院，以了解FM對妊娠并發(fā)癥的預(yù)測價值,并將其與另一項反映凝血激活的間接標(biāo)志物D-D進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2019年7—8月及2020年6—7月于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)科住院并診斷存在妊娠并發(fā)癥的98例孕晚期孕婦作為研究組，年齡18～43歲，平均(32.1±4.9)歲；妊娠并發(fā)癥包括妊娠期糖尿病36例，妊娠期高血壓/子癇前期30例，前置胎盤30例，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥8例，流產(chǎn)/死胎8例，胎盤早剝3例，妊娠合并血小板減少3例，靜脈血栓栓塞2例，抗磷脂抗體綜合征2例，DIC 1例。隨機選取同期年齡匹配且無妊娠并發(fā)癥的80例健康孕晚期孕婦作為對照組，平均年齡(31.8±4.8)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲者；孕前即確診患有原發(fā)性高血壓、糖尿病、心臟病、慢性腎病、慢性肝病者；因胎兒染色體異常、發(fā)育畸形終止妊娠者。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，并豁免研究對象或直系親屬簽署知情同意書。

1.2研究方法 收集入院時枸櫞酸鈉抗凝全血，取血漿于-20 ℃冷凍保存，分批次集中檢測。采用STA-R MAX全自動血凝儀(法國Stago公司)檢測D-D及FM水平，其中D-D檢測試劑由法國Stago公司原裝配套試劑盒，F(xiàn)M檢測試劑購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司，D-D與FM均采用免疫比濁法檢測。FM及D-D檢測前均需執(zhí)行室內(nèi)質(zhì)控，質(zhì)控在控方可用于臨床標(biāo)本檢測，F(xiàn)M及D-D質(zhì)控品均為法國Stago公司生產(chǎn)。由試劑盒生產(chǎn)廠商提供并由實驗室驗證確定的FM及D-D參考區(qū)間：FM<6.0 μg/mL，D-D<0.5 μg/mL；檢測限：FM為5.0～150.0 μg/mL，D-D為0.22～21.00 μg/mL。

2 結(jié) 果

2.1兩組FM及D-D水平比較 與對照組比較，研究組FM、D-D水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組FM和D-D水平比較[ M(P25,P75)，μg/mL]

2.2孕晚期孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥的危險因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)M、D-D水平升高均為孕晚期孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

2.3FM、D-D對妊娠并發(fā)癥的預(yù)測效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)M、D-D預(yù)測妊娠并發(fā)癥的曲線下面積(AUC)分別為0.769(95%CI：0.700～0.839)和0.698(95%CI：0.622～0.774)，最佳截斷值分別為6.020 μg/mL和1.465 μg/mL，靈敏度分別為59.2%和63.3%，特異度分別為86.9%和67.3%。見表3、圖1。

表3 FM、D-D對妊娠并發(fā)癥的預(yù)測效能

圖1 FM、D-D預(yù)測妊娠并發(fā)癥的ROC曲線

3 討 論

FM是由凝血酶從纖維蛋白原分子中切割纖維蛋白肽A和B而形成，而D-D則是進(jìn)一步經(jīng)凝血因子(交聯(lián)纖維蛋白)和纖溶酶(溶解交聯(lián)的纖維蛋白)作用后形成[6]。因此FM可以更直觀和早期反映凝血酶的生成，而D-D則更多反映繼發(fā)性纖溶[1]。妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)、死胎、靜脈血栓等是較為常見的孕晚期并發(fā)癥，上述疾病的發(fā)生與孕婦年齡、情緒、飲食結(jié)構(gòu)、所接觸的外部環(huán)境等都有關(guān)，且可能嚴(yán)重影響母體和胎兒健康，因此對此類疾病的早期篩查和及時干預(yù)極為重要。凝血激活在各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中都扮演了重要角色，可間接反映凝血激活的常用指標(biāo)，如D-D、PT等，可作為妊娠并發(fā)癥的潛在預(yù)測指標(biāo)[1-2]。本文旨在探討孕晚期反映凝血激活的直接標(biāo)志物FM及反映凝血激活的間接標(biāo)志物D-D對妊娠并發(fā)癥的預(yù)測價值。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，研究組FM、D-D水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實了凝血激活存在于有妊娠并發(fā)癥的孕晚期孕婦中。且Logistic回歸分析結(jié)果顯示，D-D、FM水平升高是孕晚期孕婦發(fā)生妊娠并發(fā)癥的危險因素(P<0.05)，提示凝血激活與孕晚期孕婦妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。既往已有研究表明，D-D水平在大多數(shù)合并妊娠并發(fā)癥的孕婦中均明顯升高，但由于孕婦本身血液處于高凝狀態(tài)，D-D基礎(chǔ)水平偏高，故其對于各類妊娠并發(fā)癥的診斷特異性可能會受到影響[7-9]。本研究中，D-D預(yù)測妊娠并發(fā)癥的最佳截斷值為1.465 μg/mL，遠(yuǎn)高于健康人的參考閾值(0.5 μg/mL)，靈敏度雖較FM略有提高(63.3%vs.59.2%)，但特異度較低，實際應(yīng)用價值有限。FM在既往研究中已被證實可在整個妊娠期間均保持相對穩(wěn)定的水平[4]，本研究中對照組孕婦FM水平為5.00(5.00～5.10)μg/mL，所納入的大部分孕婦FM水平在參考區(qū)間(<6.0 μg/mL)內(nèi)，考慮FM的參考區(qū)間可直接應(yīng)用于孕婦。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)M預(yù)測孕晚期孕婦妊娠并發(fā)癥的AUC為0.769，具有較高的預(yù)測價值，可用于篩選出妊娠并發(fā)癥高危人群，且其最佳截斷值為6.020 μg/mL，接近于FM的參考閾值，提示可直接應(yīng)用FM的參考閾值來作為預(yù)測妊娠并發(fā)癥的最佳截斷值。

本研究初步探討了FM水平與孕晚期孕婦妊娠并發(fā)癥的關(guān)系，但如何在妊娠女性中應(yīng)用這一標(biāo)志物，及其可否作為妊娠并發(fā)癥鑒別診斷的指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步的研究。本研究的局限性包括：所納入樣本量較少，可能僅覆蓋了部分妊娠并發(fā)癥；同時，所納入孕婦可能存在選擇偏倚，仍有待多中心大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗證FM的預(yù)測價值；單獨檢測FM對妊娠并發(fā)癥的診斷效能仍然不夠理想，后期可考慮將其與多項指標(biāo)聯(lián)合用于診斷。

綜上所述，孕晚期存在妊娠并發(fā)癥的孕婦FM、D-D水平升高。FM可用于預(yù)測孕晚期孕婦妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，幫助臨床早期識別，從而改善孕婦預(yù)后。