崔素穎，秦 宇，張永鶴

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

從古希臘亞里士多德時(shí)代到20世紀(jì)初，大多數(shù)哲學(xué)家和醫(yī)學(xué)家都認(rèn)為睡眠只是外界感覺輸入減少和大腦活動(dòng)度降低的結(jié)果，即認(rèn)為睡眠是覺醒的副產(chǎn)物，屬于覺醒之后的被動(dòng)過程。然而，隨著研究人員在大腦中發(fā)現(xiàn)越來越多的“促睡眠神經(jīng)元”和“促覺醒神經(jīng)元”，這些神經(jīng)元構(gòu)成精密的睡眠-覺醒神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并以此為基礎(chǔ)調(diào)整機(jī)體新陳代謝、情緒重塑和認(rèn)知體系時(shí)，人們逐漸意識(shí)到“睡眠被動(dòng)學(xué)說”的不足，并開始接納“睡眠主動(dòng)學(xué)說”，即睡眠絕不僅僅是覺醒的附屬物，而是維持人類生命不可或缺的、為了生存而演化的無意識(shí)的行為范式［1］。

隨著人們生活節(jié)奏加快和工作壓力激增，睡眠疾病已成為臨床中最常見疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康，以及由此導(dǎo)致的意外傷害、工作效率低下也給社會(huì)帶來了負(fù)面影響。但比較令人鼓舞的是，光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)、基因修飾動(dòng)物模型以及人腦功能性成像技術(shù)的普及和應(yīng)用，助推了睡眠醫(yī)學(xué)研究的高速發(fā)展，使我們?cè)跁r(shí)間和空間維度，更準(zhǔn)確、更清晰、更精細(xì)地捕捉到“促睡眠神經(jīng)元”和“促覺醒神經(jīng)元”的生物學(xué)特性以及它們的運(yùn)行模式，這也促進(jìn)了睡眠疾病治療藥物的研發(fā)。近10年來，基于新機(jī)制、作用于新靶點(diǎn)的多種睡眠調(diào)節(jié)藥物也陸續(xù)進(jìn)入臨床，用于治療睡眠疾病。

本文基于近年來取得的睡眠醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，對(duì)睡眠-覺醒神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及擾動(dòng)該網(wǎng)絡(luò)的晝夜節(jié)律機(jī)制、內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制及睡眠調(diào)節(jié)藥物的研究進(jìn)展加以綜述，旨在進(jìn)一步了解“促睡眠神經(jīng)元”和“促覺醒神經(jīng)元”的生物學(xué)特性，以及這些神經(jīng)元調(diào)控睡眠-覺醒行為的神經(jīng)機(jī)制，并把握睡眠疾病治療藥物的研究動(dòng)態(tài)，為睡眠疾病的病因?qū)W和治療學(xué)研究提供可借鑒的資料。

1 睡眠-覺醒調(diào)控理論

1.1 睡眠-覺醒相位調(diào)節(jié)雙過程模型

1982年，瑞士科學(xué)家 Alexander Borbély關(guān)于睡眠調(diào)控過程提出了“雙過程理論模型”（twoprocess model）［2］。該理論模型認(rèn)為，睡眠是晝夜節(jié)律系統(tǒng)（circadian rhythm，process C）與機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)（sleep-wake homeostasis，process S）相互作用整合進(jìn)而調(diào)控睡眠需求（sleep need）的結(jié)果。晝夜節(jié)律對(duì)睡眠-覺醒行為的調(diào)節(jié)反映外界環(huán)境因素對(duì)覺醒的需求，睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)反映機(jī)體內(nèi)部因素對(duì)睡眠的需求。主要表現(xiàn)為睡眠和覺醒行為隨晝夜變化而產(chǎn)生節(jié)律性振蕩，而睡眠的時(shí)長(zhǎng)和深度與先前的覺醒時(shí)間相關(guān)［3］。

1.1.1 睡眠-覺醒行為的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)

機(jī)體可根據(jù)外界環(huán)境靈活調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，如倒班、倒時(shí)差，這是機(jī)體適應(yīng)外部環(huán)境的表現(xiàn)。Scammell等［4］發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的睡眠-覺醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)和生物鐘系統(tǒng)之間存在廣泛的、間接的神經(jīng)纖維投射，并揭示了在外部環(huán)境誘因下，機(jī)體的睡眠-覺醒行為發(fā)生晝夜節(jié)律倒換的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）神經(jīng)元被認(rèn)為是中央生物鐘核心腦區(qū)，這些神經(jīng)元接受來自視網(wǎng)膜光敏細(xì)胞的興奮性傳入，其電活動(dòng)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律震蕩。但是SCN的神經(jīng)元和“促覺醒神經(jīng)元”、“促睡眠神經(jīng)元”之間的神經(jīng)纖維聯(lián)系較少，提示由SCN主導(dǎo)的生物鐘信息可能并不直接傳遞給睡眠-覺醒調(diào)控系統(tǒng)［5］。研究人員在外部環(huán)境變化誘導(dǎo)的睡眠-覺醒晝夜節(jié)律倒換的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，SCN神經(jīng)元的電活動(dòng)始終與外界光刺激有關(guān)，而“促覺醒神經(jīng)元”和“促睡眠神經(jīng)元”的活動(dòng)始終與動(dòng)物的覺醒和睡眠狀態(tài)有關(guān)［6］。這進(jìn)一步提示SCN與睡眠-覺醒調(diào)控系統(tǒng)之間的聯(lián)系并不是單突觸連接。由此推論，在倒班、倒時(shí)差等睡眠-覺醒晝夜節(jié)律倒換過程中，機(jī)體需要一個(gè)“轉(zhuǎn)換系統(tǒng)”重置晝夜節(jié)律對(duì)睡眠-覺醒行為的調(diào)節(jié)。后續(xù)的神經(jīng)解剖學(xué)研究提示，下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsal medial hypothalamus，DMH）的神經(jīng)元可能是這個(gè)“轉(zhuǎn)換系統(tǒng)”的一個(gè)中轉(zhuǎn)站，因?yàn)镈MH神經(jīng)元接受來自SCN直接通路的抑制性調(diào)控和來自SCN間接通路的興奮性調(diào)控。此外，DMH神經(jīng)元還分別通過興奮性輸出和抑制性輸出，對(duì)“促覺醒神經(jīng)元”和“促睡眠神經(jīng)元”進(jìn)行差異化調(diào)控［7］。DMH神經(jīng)元的損傷或功能缺失，可以引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物睡眠-覺醒等多種生物功能的節(jié)律紊亂，同時(shí)伴有“促覺醒神經(jīng)元”和“促睡眠神經(jīng)元”的“失靈”［8］。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員提出睡眠-覺醒晝夜節(jié)律倒換的神經(jīng)調(diào)控理論（圖1）。該理論認(rèn)為，對(duì)于夜行性動(dòng)物（如鼠類），白天外界光照信息激活SCN神經(jīng)元，SCN通過直接通路的抑制性纖維投射，抑制DMH神經(jīng)元，此時(shí)覺醒發(fā)生系統(tǒng)功能下調(diào)，睡眠發(fā)生系統(tǒng)功能上調(diào)，機(jī)體處于睡眠狀態(tài)；夜間，因SCN失去光信號(hào)的刺激作用，傳遞與日間相反的信息，機(jī)體進(jìn)入覺醒狀態(tài)。然而，對(duì)于晝行性動(dòng)物，SCN對(duì)DMH的輸出主要是通過途經(jīng)室旁下核或SCN內(nèi)部的間接通路完成，此時(shí)DMH最終接受興奮性傳入，動(dòng)物表現(xiàn)出相反的睡眠-覺醒晝夜節(jié)律［9-10］。正是由于SCN的生物鐘系統(tǒng)對(duì)睡眠-覺醒系統(tǒng)存在多種調(diào)控路徑，才保證了機(jī)體根據(jù)外界環(huán)境的變化及時(shí)調(diào)整睡眠-覺醒節(jié)律。但該理論還存在尚未解釋清楚的問題。例如，機(jī)體如何切換SCN至DMH的直接通路和間接通路？分別投射至“促睡眠神經(jīng)元”和“促睡眠神經(jīng)元”的DMH神經(jīng)元的生物學(xué)特點(diǎn)是什么？以及光信號(hào)對(duì)睡眠-覺醒晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)是否還有其他調(diào)節(jié)通路呢？針對(duì)后面的問題，復(fù)旦大學(xué)黃志力課題組發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下視覺反射中樞上丘的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元接受來自視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的信號(hào)，并傳遞給腹側(cè)背蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元，這條通路在小鼠急性黑暗暴露誘發(fā)的促覺醒效應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用［11］，這有望為光照異常導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂性睡眠疾病的發(fā)病機(jī)制提供新見解。

圖1 睡眠-覺醒晝夜倒換神經(jīng)調(diào)控示意圖.SCN:視交叉上核；vSPZ：腹側(cè)腦室下區(qū)；DMH：下丘腦背內(nèi)側(cè)核；：興奮增強(qiáng)；：興奮減弱；：抑制增強(qiáng)；：抑制減弱.

1.1.2 睡眠-覺醒行為的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

睡眠穩(wěn)態(tài)過程是指隨覺醒時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠壓力逐漸增加成為“睡眠負(fù)荷”，而為了減輕“睡眠負(fù)荷”，機(jī)體會(huì)主動(dòng)進(jìn)入睡眠狀態(tài)的調(diào)節(jié)過程。因覺醒時(shí)間延長(zhǎng)（如睡眠剝奪）引起的睡眠負(fù)荷積聚，需通過后續(xù)睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)或睡眠深度的提高（慢波活動(dòng)的強(qiáng)化）得以消除。“睡眠負(fù)荷”可能是一種化學(xué)物質(zhì)，如腺苷、褪黑素（melatonin，MT）或前列腺素D2，也可能是一種生物學(xué)效應(yīng)，如神經(jīng)突觸穩(wěn)態(tài)、DNA損傷和蛋白質(zhì)磷酸化水平等［12-14］。

雖然，學(xué)術(shù)界尚未詮釋“睡眠負(fù)荷”的全貌，但是對(duì)“睡眠負(fù)荷”應(yīng)有的特性達(dá)成了一定共識(shí)：①“睡眠負(fù)荷”在覺醒狀態(tài)和睡眠狀態(tài)下，發(fā)生動(dòng)態(tài)變化的方向是相反的；②“睡眠負(fù)荷”需要有狀態(tài)依賴性屬性，即變化幅度隨睡眠或覺醒維持時(shí)間的推移而增加；③“睡眠負(fù)荷”觸發(fā)睡眠的生物學(xué)效應(yīng)是“全或無”過程，即覺醒期間積攢的“睡眠負(fù)荷”并不是時(shí)時(shí)刻刻觸發(fā)睡眠，而是需在特定的時(shí)間點(diǎn)，以非常強(qiáng)有力的作用方式讓機(jī)體迅速進(jìn)入睡眠狀態(tài)。

腺苷作為ATP的最終代謝產(chǎn)物，是第一個(gè)被廣泛認(rèn)可的“睡眠負(fù)荷”。在20世紀(jì)90年代，McCarley團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基底前腦（basal forebrain，BF）和大腦皮質(zhì)中腺苷含量隨覺醒時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，隨睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)而減少，并證實(shí)腺苷通過腺苷A1受體抑制“促覺醒神經(jīng)元”，通過A2受體興奮“促睡眠神經(jīng)元”［15-17］。在此基礎(chǔ)上，中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所徐敏研究團(tuán)隊(duì)利用新型遺傳編碼的腺苷探針，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BF腦區(qū)腺苷的釋放主要依賴于谷氨酸能神經(jīng)元的活動(dòng)，若選擇性損傷這些谷氨酸能神經(jīng)元，睡眠的內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能會(huì)嚴(yán)重受損［18］。上述研究解釋了“睡眠負(fù)荷”腺苷在“特定時(shí)間”啟動(dòng)睡眠的可能性，提示谷氨酸能神經(jīng)元接受某種信息（如生物鐘信息），在“指定時(shí)間”活動(dòng)度增加，引起大量腺苷的同步性釋放，繼而觸發(fā)睡眠。但上述推論還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 睡眠-覺醒蹺蹺板開關(guān)模型

2005年，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Saper研究團(tuán)隊(duì)提出“睡眠-覺醒蹺蹺板開關(guān)理論模型”（簡(jiǎn)稱“蹺蹺板模型”，flip-flop model）［19］。該理論模型的核心觀點(diǎn)為睡眠和覺醒之間的更替是由體內(nèi)睡眠發(fā)生系統(tǒng)和覺醒發(fā)生系統(tǒng)交替興奮而引起的，這種交替興奮的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是這2個(gè)系統(tǒng)之間相互存在抑制性纖維投射。因此，當(dāng)一個(gè)系統(tǒng)的活性被觸發(fā)時(shí)，就會(huì)抑制另一個(gè)系統(tǒng)的活性并解除另一個(gè)系統(tǒng)對(duì)自身的抑制，繼而進(jìn)入正反饋循環(huán)，啟動(dòng)并維持某一種狀態(tài)（睡眠或覺醒）。該模型下，睡眠和覺醒的轉(zhuǎn)換需要依賴于特定的“開關(guān)”，該“開關(guān)”需要在“指定時(shí)間”觸發(fā)睡眠發(fā)生系統(tǒng)或覺醒發(fā)生系統(tǒng)，以此實(shí)現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

在“蹺蹺板模型”提出之初，學(xué)術(shù)界對(duì)“睡眠發(fā)生系統(tǒng)”和“覺醒發(fā)生系統(tǒng)”以及“開關(guān)”的概念十分模糊，也較為局限。當(dāng)時(shí)，Saper研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在嚙齒類哺乳動(dòng)物中，睡眠發(fā)生系統(tǒng)可能是下丘腦腹外側(cè)視前核（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）的甘丙肽和GABA神經(jīng)元；覺醒發(fā)生系統(tǒng)可能是腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，包括藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元、腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元、腦橋被蓋核和背側(cè)被蓋核的乙酰膽堿能神經(jīng)元，此外還有下丘腦背側(cè)被蓋核的組胺能（histamine，H）神經(jīng)元，BF的乙酰膽堿能神經(jīng)元等；而“覺醒開關(guān)”是下丘腦穹隆周核的促食欲素能（orexin，OX）神經(jīng)元。

隨后睡眠醫(yī)學(xué)研究工作者圍繞“蹺蹺板模型”開展了深入細(xì)致的研究，不僅找到了支持該理論模型的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，還借助化學(xué)遺傳、光遺傳、鈣成像實(shí)驗(yàn)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了全新的參與睡眠-覺醒調(diào)控的神經(jīng)元和物質(zhì)。美國(guó)加州伯克利大學(xué)Dan研究發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)巨細(xì)胞網(wǎng)狀核中GABA能神經(jīng)元和杏仁核中神經(jīng)緊張素陽(yáng)性的GABA能神經(jīng)元通過抑制腦干的單胺系統(tǒng)，促進(jìn)非快眼動(dòng)（non-rapid eye movement，NREM）睡眠的發(fā)生［20-21］。美國(guó)杜克大學(xué)Wang課題組發(fā)現(xiàn)，下丘腦視上核團(tuán)中分泌抗利尿激素的一組神經(jīng)元可被麻醉劑激活，并促進(jìn)NREM睡眠，該項(xiàng)研究支持了麻醉劑的藥理作用依賴于內(nèi)源性睡眠調(diào)節(jié)通路的假說［22］。陸軍軍醫(yī)大學(xué)胡志安課題組于2018年在Science發(fā)表文章，提出丘腦室旁核的谷氨酸能神經(jīng)元在覺醒控制中發(fā)揮重要作用［23］。復(fù)旦大學(xué)黃志力課題組發(fā)現(xiàn)了尾殼核、腹側(cè)蒼白球、伏隔核、吻內(nèi)側(cè)被蓋核和嗅結(jié)節(jié)等參與睡眠與覺醒調(diào)控的新核團(tuán)［24-25］。

此外，近幾年的睡眠醫(yī)學(xué)研究整合了睡眠“蹺蹺板模型”和“雙過程理論模型”。筆者認(rèn)為，“蹺蹺板模型”的“開關(guān)”對(duì)應(yīng)“雙過程理論模型”的“穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)”?！八唛_關(guān)”是“睡眠負(fù)荷”，由此想到，體內(nèi)可能還有對(duì)應(yīng)“覺醒開關(guān)”的“覺醒負(fù)荷”，撬動(dòng)機(jī)體從睡眠中快速蘇醒，如饑餓感、焦慮感和求知欲等。此外，“蹺蹺板模型”中“開關(guān)”發(fā)揮作用的“指定時(shí)間”對(duì)應(yīng)“雙過程理論模型”的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，因此“開關(guān)”必須接受來自體內(nèi)生物鐘的信息，使機(jī)體的功能同步于外界環(huán)境的變化（圖2）。

圖2 睡眠-覺醒調(diào)控理論示意圖.：調(diào)控作用；：興奮作用；：抑制作用.

至今科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)20余個(gè)促覺醒相關(guān)腦區(qū)和近10個(gè)促睡眠相關(guān)腦區(qū)。但是對(duì)絕大多數(shù)這些腦區(qū)的“促覺醒神經(jīng)元”和“促睡眠神經(jīng)元”進(jìn)行干預(yù)（損毀、藥理學(xué)方法、光遺傳學(xué)激活或抑制等）只影響覺醒或睡眠狀態(tài)的水平（時(shí)間和程度），并不會(huì)誘發(fā)覺醒或睡眠狀態(tài)的絕對(duì)缺失，提示這些睡眠-覺醒相關(guān)神經(jīng)元發(fā)揮作用的方式極有可能是一組聯(lián)動(dòng)的、互補(bǔ)的協(xié)同效應(yīng)。以覺醒為例，胡志安教授認(rèn)為覺醒是覺醒發(fā)生系統(tǒng)及其支配的功能網(wǎng)絡(luò)共同活動(dòng)的結(jié)果。促覺醒神經(jīng)元可進(jìn)一步細(xì)分為覺醒發(fā)生的“核心組構(gòu)”和“輔助組構(gòu)”，“核心組構(gòu)”決定覺醒的基礎(chǔ)水平，為大腦核心功能網(wǎng)絡(luò)提供持續(xù)的興奮性輸入，保證大腦不會(huì)宕機(jī)；而“輔助組構(gòu)”主要協(xié)助大腦核心功能的合理有效運(yùn)行［26］。睡眠是有別于覺醒狀態(tài)的另一種大腦工作模式，因此睡眠發(fā)生系統(tǒng)也極有可能通過影響大腦核心功能網(wǎng)絡(luò)，對(duì)大腦核心功能起不可忽視的關(guān)鍵作用，這主要體現(xiàn)在睡眠對(duì)記憶的分選作用和對(duì)情緒的安撫作用［27-28］。

近年來，隨著神經(jīng)科學(xué)相關(guān)研究技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，已經(jīng)確認(rèn)了多個(gè)可調(diào)控睡眠的重要核團(tuán)，也發(fā)現(xiàn)了一些重要的睡眠-覺醒調(diào)控的分子生物學(xué)機(jī)制，但是，至今對(duì)“為什么睡覺？”這一問題仍知之甚少。

2 睡眠調(diào)節(jié)藥物

臨床常見的睡眠疾病包括失眠、睡眠呼吸暫停、日漸過度思睡和猝倒等。睡眠疾病的治療藥物分為促眠藥和促醒藥，主要作用于GABA系統(tǒng)、褪黑素系統(tǒng)、促食欲素系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和單胺系統(tǒng)發(fā)揮治療作用。

2.1 作用于GABA系統(tǒng)的睡眠調(diào)節(jié)藥物

自1958年GABA被認(rèn)定為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)以來，科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中超過1/3的神經(jīng)元通過GABA進(jìn)行信號(hào)傳遞。GABA系統(tǒng)紊亂與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。GABAA受體是配體門控氯離子通道復(fù)合物，由α，β和δ等多個(gè)不同亞單位組裝成五聚體，其中各亞單位又細(xì)分為不同亞型，例如α亞單位有α1～α6 6個(gè)亞型。這提示GABAA受體在不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元、同一神經(jīng)元的不同部位以及不同刺激因素下可能呈現(xiàn)不同組裝模式。

除了具有GABA結(jié)合位點(diǎn)外，GABAA受體還具有非常重要的苯二氮（benzodiazepine，BDZ）類催眠藥的結(jié)合位點(diǎn)GABAA-ω1和GABAA-ω2。GABAA-ω1受體被激活可發(fā)揮催眠和抗焦慮作用，而GABAA-ω2受體被激活則出現(xiàn)肌松和認(rèn)知記憶受損等效應(yīng)。作為GABAA受體的正向調(diào)節(jié)劑，BDZ類藥物作用于GABAA受體的BDZ結(jié)合位點(diǎn)，使GABA與GABAA受體的親和力增強(qiáng)，更有效地觸發(fā)氯離子通道開放，引起細(xì)胞膜超極化，產(chǎn)生中樞抑制作用，進(jìn)而增強(qiáng)睡眠發(fā)生系統(tǒng)（如VLPO核團(tuán)）對(duì)覺醒發(fā)生系統(tǒng)（如腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)）的GABA能抑制性輸入，同時(shí)亦在皮質(zhì)和丘腦等腦區(qū)增強(qiáng)GABA的作用，從而發(fā)揮催眠作用。然而，這些藥物并不會(huì)精準(zhǔn)打擊睡眠-覺醒調(diào)節(jié)通路，而是廣泛地作用于含有GABAA-ω1和GABAA-ω2結(jié)合位點(diǎn)的腦區(qū)，誘發(fā)許多不良反應(yīng)。BDZ類催眠藥對(duì)短期失眠效果較好，可縮短入睡潛伏期，減少覺醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠總時(shí)間，但縮短快眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠和慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）睡眠，但長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生依賴性和成癮性。

20世紀(jì)60年代以后，BDZ類催眠藥作為常規(guī)首選藥物應(yīng)用于臨床失眠癥的治療，但由于其對(duì)GABAA-ω1和GABAA-ω2受體亞基無選擇性，導(dǎo)致不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，促使后續(xù)的藥物研發(fā)更加注重于具有高選擇性且不良反應(yīng)更少的鎮(zhèn)靜催眠藥。由此，便出現(xiàn)了新型非苯二氮類催眠藥（Z-drug）。Z-drug選擇性作用于GABAA-ω1結(jié)合位點(diǎn)，而對(duì)GABAA-ω2無影響（即無認(rèn)知和記憶功能方面的不良反應(yīng)）。臨床上常用的Z-drug主要有唑吡坦、扎來普隆和佐匹克隆等，具有起效快、對(duì)循環(huán)和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，同時(shí)不會(huì)引起認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)障礙，反跳現(xiàn)象輕微。但Z-drug依然具有藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)，尤其在精神疾患和藥物濫用人群中，其成癮風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［29］。

自2018年開始，Nature相繼報(bào)道研究結(jié)果解析了不同亞型GABA受體的三維空間結(jié)構(gòu)［30-31］。研究人員采用低溫電鏡技術(shù)捕捉到地西泮結(jié)合至GABAA受體（α2β2δ和α1β3γ2亞型）后呈現(xiàn)的“活化態(tài)”面貌，并闡釋了氟馬西尼競(jìng)爭(zhēng)性拮抗地西泮的分子動(dòng)力學(xué)過程［32-33］。另有研究表明，呈現(xiàn)βαδββ排列的突觸外GABAA受體中含有一個(gè)組胺結(jié)合位點(diǎn)，提示體內(nèi)的組胺和GABA 2種遞質(zhì)可能共同調(diào)節(jié)GABAA受體［34］。正如作者提到“GABAA受體的差異化組裝是調(diào)節(jié)GABAA受體的生理學(xué)和藥理學(xué)的普遍機(jī)制”，當(dāng)我們獲悉睡眠-覺醒調(diào)節(jié)通路上的GABAA受體組裝模式，并讓藥物精準(zhǔn)打擊具有該模式的受體時(shí)，可能會(huì)解決GABAA受體正向調(diào)節(jié)劑面臨的多個(gè)臨床痛點(diǎn)。上述研究有望為以GABAA受體為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)提供重要的理論依據(jù)，其中解碼GABAA受體的不同組裝模式與GABAA-ω1和GABAA-ω2藥物結(jié)合位點(diǎn)之間對(duì)應(yīng)關(guān)系，將會(huì)成為非常關(guān)鍵的問題。

GABAB受體激動(dòng)劑用于治療發(fā)作性睡病的夜間睡眠紊亂和猝倒。作為γ-羥丁酸的鈉鹽，羥丁酸鈉作用于GABAB受體，通過抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元和丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元，產(chǎn)生中樞抑制作用。羥丁酸鈉可顯著延長(zhǎng)深睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量，該效應(yīng)確保機(jī)體在次日白天提高清醒度。羥丁酸鈉在發(fā)作性睡病中的成功應(yīng)用為基于睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控理論治療覺醒不足的臨床實(shí)踐奠定了可行性基礎(chǔ)。在2021年，羥丁酸鈣鎂鉀鈉（JZP-258）和羥丁酸鈉控釋片（FT218）相繼獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥批復(fù)和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這些新藥可改善羥丁酸鈉的藥動(dòng)學(xué)特性，降低高鈉引起的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物的成功上市提示，以GABAB受體為靶點(diǎn)的、增加深睡眠的藥物可能對(duì)發(fā)作性睡病具有獨(dú)特的治療作用。近年來，對(duì)GABAB受體的結(jié)構(gòu)解析也將有助于基于該靶點(diǎn)的新藥研發(fā)［35-36］。

2.2 作用于褪黑素系統(tǒng)的睡眠調(diào)節(jié)藥物

目前獲批上市的MT受體激動(dòng)劑有雷美替胺（ramelteon）、特斯美爾通（tasimelteon）和阿戈美拉?。╝gomelatine），均屬于促眠藥。MT受體激動(dòng)劑作用于SCN腦區(qū)神經(jīng)元上的MT1和MT2受體（褪黑素受體），阻斷光信號(hào)誘發(fā)的促覺醒作用，同時(shí)調(diào)整機(jī)體的生物鐘使其同步于外界晝夜節(jié)律，在時(shí)差反應(yīng)、倒班等特殊環(huán)境下，促使機(jī)體的睡眠-覺醒節(jié)律快速適應(yīng)環(huán)境變化。在下午或晚上服用MT或MT受體激動(dòng)劑可提前睡眠-覺醒時(shí)相，晨服則可推遲睡眠-覺醒時(shí)相。一項(xiàng)綜合13個(gè)臨床試驗(yàn)、涉及近6000例患者的薈萃分析評(píng)估了雷美替胺的效應(yīng)和安全性，結(jié)果表明該藥可顯著縮短主觀睡眠潛伏期，增加睡眠質(zhì)量，但對(duì)主觀總睡眠時(shí)間無顯著作用，唯一顯著的不良反應(yīng)為思睡［37］。特斯美爾通是針對(duì)晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺醒障礙研制的藥物。在特斯美爾通的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，受試人員因接受提前5 h的睡眠-覺醒時(shí)間安排導(dǎo)致入睡困難，而睡前服用特斯美爾通可縮短睡眠潛伏期、改善睡眠效率和睡眠維持，且無明顯的副作用［38］。阿戈美拉汀相較于前2種的獨(dú)特之處在于其同時(shí)拮抗5-HT2受體，兼有抗抑郁的作用，因而臨床上可用于治療伴有晝夜節(jié)律紊亂的抑郁癥。總體來看，MT受體激動(dòng)劑對(duì)不同原因引起的睡眠疾病均有一定的調(diào)節(jié)作用，尤其是對(duì)睡眠節(jié)律障礙的改善，包括睡眠位相滯后障礙和時(shí)差反常、倒班作業(yè)引起的睡眠疾病。盡管這些藥物的促眠作用比BDZ藥物弱，但由于其不影響學(xué)習(xí)、記憶和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能，并且成癮性低，可能更適用于失眠癥的長(zhǎng)期治療。

最近研究提示，MT1和MT2受體在睡眠調(diào)節(jié)中可能具有不同的作用。MT1基因敲除小鼠的NREM睡眠增加，REM睡眠減少，而MT2敲除小鼠則表現(xiàn)為NREM睡眠減少。MT1和MT2受體在睡眠-覺醒相關(guān)腦區(qū)中的分布不同，MT1受體主要位于藍(lán)斑核、下丘腦外側(cè)等REM睡眠相關(guān)腦區(qū)，MT2受體則位于網(wǎng)狀丘腦等NREM睡眠相關(guān)腦區(qū)。因此，MT1受體可能主要參與REM睡眠調(diào)節(jié)，而MT2受體主要參與NREM睡眠的調(diào)節(jié)［39］。由于目前使用的褪黑素受體激動(dòng)劑對(duì)MT1和MT2并無選擇性，因而這類藥物可助于維持睡眠結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。但從另一個(gè)角度來看，MT受體激動(dòng)劑無法對(duì)REM睡眠和NREM睡眠進(jìn)行差異化調(diào)節(jié)，這促使我們思考是否可以單獨(dú)針對(duì)MT1或MT2受體研制藥物，用于臨床不同睡眠結(jié)構(gòu)障礙的治療。

近幾年對(duì)MT1和MT2受體的結(jié)構(gòu)解析加速了MT1或MT2選擇性激動(dòng)劑的研發(fā)工作。2019年，Cherezov研究團(tuán)隊(duì)采用X射線自由電子激光技術(shù)，揭示了人MT1和MT2受體的三維結(jié)構(gòu)差異。他們發(fā)現(xiàn)MT1的“藥物結(jié)合口袋”大于MT2，導(dǎo)致大分子化合物對(duì)MT1受體顯示出更高的親和力［40-41］。在此基礎(chǔ)上，采用虛擬分子對(duì)接技術(shù)，成功找到了具有新穎拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的選擇性MT1受體可逆激動(dòng)劑UCSF7447和UCSF3384。在黃昏給予小鼠這些MT1選擇性激動(dòng)劑，可導(dǎo)致小鼠的晝夜節(jié)律時(shí)鐘提前1.5 h，該作用在MT1敲除小鼠中被消除，但在MT2敲除小鼠中依然保留［42］。上述研究為選擇性MT受體激動(dòng)劑的研制工作提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2.3 作用于促食欲素系統(tǒng)的睡眠調(diào)節(jié)藥物

2022年9月，斯坦福大學(xué)的埃馬紐埃爾·米格諾（Emmanuel Mignot）和日本筑波大學(xué)的柳沢正史（Masashi Yanagisawa）因發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制獲得了“2023年科學(xué)突破獎(jiǎng)”。自1998年這2位科學(xué)家獨(dú)立發(fā)現(xiàn)促食欲素系統(tǒng)功能缺失在發(fā)作性睡病中的關(guān)鍵作用，到近年3個(gè)促食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（suvorexant）、萊博雷生（lemborexant）和達(dá)利多雷生（daridorexant）的相繼問世，促食欲素在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中的作用一直備受關(guān)注。

OX是由下丘腦外側(cè)穹隆周核神經(jīng)元分泌的神經(jīng)肽，并作用于2個(gè)興奮性G蛋白偶聯(lián)受體——OX1型受體（orexin 1 receptor，OX1R）和OX2R。研究表明，OX2R在睡眠調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用，而OX1R對(duì)睡眠誘導(dǎo)的貢獻(xiàn)甚小，但其可與OX2R協(xié)同調(diào)節(jié)REM睡眠［43］。目前，獲批上市的蘇沃雷生、萊博雷生和達(dá)利多雷生均是OX1R/OX2R競(jìng)爭(zhēng)性雙重拮抗劑。失眠患者的循證醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)了在客觀睡眠參數(shù)上OX1R/OX2R雙重拮抗劑的有效性，包括睡眠效率、總睡眠時(shí)間和入睡后覺醒的相關(guān)指標(biāo)。并且這些藥物沒有顯示出對(duì)記憶和認(rèn)知的副作用，最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、夢(mèng)境異常、疲勞和口干［44］。

僅從睡眠-覺醒調(diào)節(jié)考慮，OX2R似乎是更為理想的干預(yù)靶點(diǎn)。事實(shí)上，選擇性O(shè)X2R拮抗劑的研發(fā)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段［45-46］。結(jié)果顯示，OX1R/OX2R雙重拮抗劑和選擇性O(shè)X2R拮抗劑均可以延長(zhǎng)健康受試者的睡眠時(shí)間，但對(duì)失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同。OX1R/OX2R雙重拮抗劑主要延長(zhǎng)失眠患者的REM睡眠時(shí)間，而OX2R選擇性拮抗劑對(duì)NREM睡眠和REM睡眠時(shí)間均有延長(zhǎng)作用［47］。陸林院士曾提出“促食欲素受體將會(huì)成為多種精神疾病的治療靶點(diǎn)”，并陳述了促食欲素受體拮抗劑在失眠、抑郁癥、焦慮癥和藥物成癮中的應(yīng)用進(jìn)展［48］。促食欲素受體拮抗劑之間的細(xì)微差異以及這些藥物在不同疾病中的應(yīng)用，使我們更加謹(jǐn)慎對(duì)待患者睡眠結(jié)構(gòu)的表型分析，并對(duì)精神疾患共病性睡眠疾病的診治提出了更高的要求。

另一方面，促食欲素替代品和促食欲素受體激動(dòng)劑的促覺醒作用也受到了廣泛關(guān)注。在促食欲素替代治療中，最棘手的問題是促食欲素替代品難以透過血腦屏障進(jìn)入中樞分布。發(fā)作性睡病動(dòng)物模型研究結(jié)果提示，口服或靜脈注射促食欲素均無效，只有鞘內(nèi)注射或吸入性給藥方案才能緩解癥狀［43］。因此，基于小分子化合物的促食欲素受體激動(dòng)劑逐漸成為研發(fā)重點(diǎn)。盡管第一款OX2R激動(dòng)劑YNT-185在臨床試驗(yàn)中夭折，但對(duì)該化合物的研究首次證實(shí)了OX2R激動(dòng)劑在Ⅰ型發(fā)作性睡病中的治療作用［49］。由武田制藥研發(fā)的OX2R選擇性激動(dòng)劑TAK-925（靜脈輸注劑型）目前正在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中開展對(duì)特發(fā)性嗜睡患者的安全性和耐受性評(píng)價(jià)，其口服劑型TAK-994也已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究并被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，預(yù)期用于治療Ⅰ型發(fā)作性睡病和日間過度嗜睡［50-51］。這些藥物的研制有望在發(fā)作性睡病和特發(fā)性過度睡眠治療中提供新的解決方案。

2.4 作用于組胺系統(tǒng)的睡眠調(diào)節(jié)藥物

第一代組胺H1受體阻斷劑，如苯海拉明和多西拉敏具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜催眠作用，這些藥物可以縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)。近幾年，具有抗組胺作用的抗精神疾病藥物也逐漸應(yīng)用于失眠障礙的治療，如多塞平、米氮平、曲唑酮和喹硫平等，小劑量服用該類藥物可產(chǎn)生與阻斷H1受體有關(guān)的鎮(zhèn)靜催眠作用。

哌托生特（pitolisant，替洛利生/Wakix）為H3受體拮抗/反向激動(dòng)劑，是一種新型強(qiáng)效促覺醒劑。哌托生特可通過拮抗組胺H3受體的固有活性，減少組胺H3受體對(duì)組胺釋放的負(fù)性調(diào)節(jié)，甚至促進(jìn)組胺釋放，增強(qiáng)腦部組胺能神經(jīng)元的活性，表現(xiàn)出顯著的促覺醒作用。哌托生特于2019年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病成人患者的白天過度嗜睡和猝倒。此外，哌托生特還具有抗疲勞作用和改善認(rèn)知功能的潛能，使得哌托生特在一些特殊活動(dòng)如輪班、倒班以及部分軍事活動(dòng)中具有一定的應(yīng)用潛力。另一種H3受體反向激動(dòng)劑SUVN-G3031尚處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段［52］。非臨床研究表明，SUVNG3031具有促覺醒作用，且可增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿、組胺、多巴胺和去甲腎上腺素水平，但并不會(huì)升高紋狀體及伏隔核中的多巴胺水平，提示該藥物的成癮風(fēng)險(xiǎn)較低［53］。這與以單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的傳統(tǒng)促覺醒藥（如苯丙胺類）有顯著差別，也是這類藥物的潛在優(yōu)勢(shì)。

2.5 作用于單胺系統(tǒng)的睡眠調(diào)節(jié)藥物

此類促醒藥多數(shù)作用于多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取發(fā)揮中樞興奮作用。傳統(tǒng)的單胺類促醒藥為苯丙胺類似物，如苯丙胺、甲基苯丙胺和哌甲酯。近年，新獲批的單胺類促醒藥有莫達(dá)非尼（modafinil）、阿莫達(dá)非尼（armodafinil）和索安菲特（solriamfetol，JZP-110）。這些促醒藥主要用于治療中樞性過度睡眠，如發(fā)作性睡病、特發(fā)性過度睡眠、Kleine-Levin綜合征以及藥物或毒品引起的過度嗜睡等，并可有效緩解日間過度思睡。

莫達(dá)非尼與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的親和力較低，因此其藥理作用較為溫和且藥物依賴及濫用的風(fēng)險(xiǎn)較低。阿莫達(dá)非尼是外消旋莫達(dá)非尼的R-對(duì)映體，具有更長(zhǎng)的半衰期，最近也被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病相關(guān)的日間過度思睡，以及治療經(jīng)鼻持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣治療者的殘余嗜睡和輪班工作的嗜睡［54］。莫達(dá)非尼的促醒作用機(jī)制尚未完全闡釋，可能與其調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽有關(guān)，如谷氨酸、GABA、5-羥色胺、H和OX等［55］。此外，莫達(dá)非尼也作為促認(rèn)知?jiǎng)┰谥委熣J(rèn)知缺陷相關(guān)疾病方面顯示出積極的治療效果，其中包括對(duì)工作記憶、情景記憶以及其他依賴于前額葉皮質(zhì)和認(rèn)知調(diào)控過程的改善［56］。索安菲特是一種多巴胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其促覺醒作用機(jī)制似乎與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的其他神經(jīng)遞質(zhì)受體（如組胺或食欲素受體）無關(guān)，同時(shí)因其不釋放單胺類物質(zhì)而與苯丙胺類興奮劑有所區(qū)別。索安菲特于2019年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療伴有發(fā)作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暫停的成人患者［57］。

此外，尚有幾個(gè)基于該機(jī)制的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。瑞波西汀（reboxetine，AXS-12）是高選擇性、強(qiáng)效去甲腎上腺素再攝取抑制劑。瑞波西汀具有抗抑郁、促覺醒、維持肌張力和增強(qiáng)認(rèn)知等藥理作用，最初獲批的適應(yīng)證為抑郁癥。研發(fā)人員基于瑞波西汀對(duì)去甲腎上腺素系統(tǒng)獨(dú)有的強(qiáng)效作用，以“老藥新用”思路，將研發(fā)重點(diǎn)切換至發(fā)作性睡病。2020年，瑞波西汀獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的發(fā)作性睡病突破性療法認(rèn)定，但隨后美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了哌托生特用于治療發(fā)作性睡病患者的猝倒，因而取消了對(duì)瑞波西汀的突破性療法認(rèn)定。在促食欲素缺乏導(dǎo)致的發(fā)作性睡病小鼠模型中，瑞波西汀可以顯著降低猝倒發(fā)生率［58］。納入21例發(fā)作性睡病患者的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，瑞波西汀與安慰劑相比顯著降低了治療期間（2周）平均每周的猝倒發(fā)作次數(shù)，顯著改善患者日間過度思睡癥狀，同時(shí)改善了認(rèn)知功能。該試驗(yàn)中，瑞波西汀的耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是焦慮、便秘和失眠［59］。

THN102是另一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的促醒藥。THN102是莫達(dá)非尼和氟卡尼（flecainide）的組合制劑。氟卡尼是一種星形膠質(zhì)細(xì)胞連接蛋白抑制劑。在臨床前研究中，氟卡尼增強(qiáng)了莫達(dá)非尼對(duì)野生型小鼠的促醒和促認(rèn)知作用，而莫達(dá)非尼和氟卡尼聯(lián)合用藥減少了OX敲除小鼠直接過渡到REM睡眠的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，提示聯(lián)合用藥方案可能會(huì)改善發(fā)作性睡病的睡眠結(jié)構(gòu)異常［60］。但是，對(duì)發(fā)作性睡病伴或不伴猝倒的成年人開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，THN102與莫達(dá)非尼單獨(dú)治療相比，療效并無差異，因此針對(duì)發(fā)作性睡病的THN102研發(fā)暫時(shí)被擱置［61-62］。盡管THN102的新藥研發(fā)歷程不盡人意，但是“促醒劑+星形膠質(zhì)細(xì)胞連接蛋白抑制劑”的組合模式給科研工作者帶來新的啟發(fā)?？紤]到星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可能在睡眠期間扮演“大腦清道夫”的角色［63-64］，“睡眠調(diào)節(jié)藥+膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)劑”的獨(dú)特組合模式有望為神經(jīng)退行性疾病的治療提供重要的參考意義，如帕金森綜合征［65］。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管目前學(xué)術(shù)界尚未完全清晰闡釋“覺醒發(fā)生系統(tǒng)（促覺醒神經(jīng)元）”和“睡眠發(fā)生系統(tǒng)（促睡眠神經(jīng)元）”的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，但是對(duì)該系統(tǒng)提出了基本的研究框架和理論假設(shè)，并達(dá)成了一定共識(shí)，即晝夜節(jié)律對(duì)睡眠-覺醒調(diào)控系統(tǒng)提供“定時(shí)服務(wù)”，而內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)其提供“驅(qū)動(dòng)力”。此外，近年來睡眠醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果也在一定程度上推動(dòng)了睡眠疾病治療藥物的研發(fā)，如MT系統(tǒng)藥物、OX系統(tǒng)藥物和H3受體反向激動(dòng)劑，均為基于睡眠研究理論轉(zhuǎn)化成功的實(shí)例。然而，睡眠疾病表型繁多，病因復(fù)雜，未來針對(duì)不同病因、不同表型的睡眠疾病治療藥物研發(fā)依然任重道遠(yuǎn)，尚需睡眠醫(yī)學(xué)工作者的深耕探索。