馮 攀 楊 可 馮廷勇

催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制*

馮 攀 楊 可 馮廷勇

(西南大學(xué)心理學(xué)部, 重慶 400715)

恐懼是一種基本的情緒, 在人類的生存和適應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。先前的研究表明, 杏仁核、背側(cè)前扣帶回、腦島等腦區(qū)是條件化恐懼習(xí)得的認知神經(jīng)基礎(chǔ), 杏仁核、海馬和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)在恐懼消退過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素與恐懼習(xí)得和恐懼消退過程密切相關(guān)?？謶至?xí)得過程中, 催產(chǎn)素影響杏仁核、背側(cè)前扣帶回的活動, 影響杏仁核與背側(cè)前扣帶回和腦干間的功能連接, 促進或抑制恐懼習(xí)得過程; 恐懼消退過程中, 催產(chǎn)素影響了杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉的活動, 并且影響杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉和海馬間的功能連接, 促進或抑制恐懼消退過程。未來研究應(yīng)從性別差異、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、身心發(fā)育和病理研究等角度展開, 力圖深入理解催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的認知神經(jīng)機制。

催產(chǎn)素, 恐懼習(xí)得, 恐懼消退, 杏仁核, 腹內(nèi)側(cè)前額葉

恐懼是一種與進化密切相關(guān)的情緒, 它可以激發(fā)一系列的防御機制, 在人類的生存和適應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。然而, 當動物或人類長期處于恐懼狀態(tài)中, 可能發(fā)展為恐懼癥﹑焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)等相關(guān)情緒障礙, 對其身心健康和發(fā)展都會造成嚴重的負面影響。條件性恐懼以巴甫洛夫經(jīng)典條件反射為基礎(chǔ), 是研究恐懼癥、焦慮癥和PTSD等精神障礙的經(jīng)典動物模型。條件性恐懼模型包含以下4個過程：條件化恐懼習(xí)得、恐懼記憶鞏固、恐懼記憶再鞏固和恐懼消退(馮攀等, 2018; Feng et al., 2014; Feng et al., 2016; Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2010)。

催產(chǎn)素(oxytocin, OXT)又被稱為縮宮素, 是一種產(chǎn)生自下丘腦的神經(jīng)肽, 同時作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(MacDonald & MacDonald, 2010)。催產(chǎn)素主要由下丘腦的室旁核與視束上核的大細胞神經(jīng)元所合成, 并由此投射到腦垂體后葉從而釋放到外周靜脈血液循環(huán)系統(tǒng); 同時室旁核的小細胞神經(jīng)元則將它投射到大腦的不同區(qū)域(Ross & Young, 2009; Striepens et al., 2011)。下丘腦的催產(chǎn)素神經(jīng)元投射到杏仁核、海馬、中腦和額葉等腦區(qū), 同時催產(chǎn)素也調(diào)節(jié)著下丘腦?垂體?腎上腺(HPA)軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能, 從而調(diào)控著恐懼的習(xí)得和消退過程(Hasan et al., 2014)。研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素在社會認知情緒加工記憶等方面發(fā)揮著作用(Bartz et al., 2011; Campbell, 2010); 同時, 在精神分裂癥和焦慮癥等精神障礙的臨床治療中也具有重要的價值(de Berardis et al., 2013; MacDonald & Feifel, 2014; Rich & Caldwell, 2015)。研究表明, 催產(chǎn)素通過影響杏仁核和背側(cè)前扣帶回等腦區(qū)的活動, 促進和抑制恐懼習(xí)得過程(Cavalli et al., 2017; Eckstein et al., 2016; Huber et al., 2005; Viviani et al., 2011); 同時, 催產(chǎn)素通過影響杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的活動, 促進或抑制恐懼消退過程(Lahoud & Maroun, 2013; Ninan, 2011; Sripada et al., 2012; Viviani et al., 2011)。催產(chǎn)素與恐懼習(xí)得和消退過程息息相關(guān), 探明催產(chǎn)素影響條件化恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制, 對于建構(gòu)和完善恐懼情緒加工的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型具有重要的科學(xué)價值; 同時, 對于理解恐懼癥﹑焦慮癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)等恐懼相關(guān)的情緒障礙的起因及臨床治療的應(yīng)用價值也顯而易見。

近年來, 研究者從動物、正常人和病人角度出發(fā), 系統(tǒng)探究了催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制。本文在總結(jié)新近研究成果的基礎(chǔ)上, 首先闡述了恐懼習(xí)得和恐懼消退的研究范式, 并結(jié)合相關(guān)元分析研究結(jié)果, 對恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制也進行了概述; 其次, 結(jié)合動物、正常人和病人的研究, 系統(tǒng)論述了催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制; 再次, 結(jié)合前人文獻, 對催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)生物學(xué)環(huán)路進行了闡述; 最后, 對催產(chǎn)素影響恐懼領(lǐng)域的未來研究進行了展望。

1 恐懼習(xí)得和消退研究范式及其神經(jīng)機制

1.1 恐懼習(xí)得研究范式及其神經(jīng)機制

動物或人類的條件性恐懼習(xí)得以巴甫洛夫的經(jīng)典條件反射為基礎(chǔ)。條件性刺激(conditioned stimulus, CS, 如方塊圖形、聲音或氣味)與非條件性刺激(unconditioned stimulus, US, 如電擊)配對, 多次配對訓(xùn)練后, 僅單獨呈現(xiàn)CS, 動物或人類就會表現(xiàn)出相應(yīng)的恐懼反應(yīng)(動物的僵直行為和生理指標SCR等) (Agren et al., 2012; Linnman et al., 2012; Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2013; Schiller et al., 2010)。Milad等人的研究發(fā)現(xiàn), 背側(cè)前扣帶回的皮層厚度與習(xí)得過程中的恐懼程度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān); 同時, 恐懼習(xí)得過程中, 背側(cè)前扣帶回的激活程度也與恐懼程度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Milad, Quirk, et al., 2007); Linnman等人的研究發(fā)現(xiàn), 在恐懼習(xí)得過程中, 激活了杏仁核、腦島、背側(cè)前扣帶回和中腦等恐懼網(wǎng)絡(luò), 同時, 腦島和中腦的激活程度也與恐懼程度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Linnman et al., 2012)。綜上所述, 杏仁核、腦島、中腦和背側(cè)前扣帶回等恐懼網(wǎng)絡(luò)在恐懼習(xí)得過程中發(fā)揮著重要作用。同時, 大量元分析研究表明, 杏仁核(amygdala)、背側(cè)前扣帶回(Dorsal anterior cingulate gyrus, dACC)、腦島(insula)和丘腦(thalamus)等在恐懼習(xí)得過程中發(fā)揮著重要作用(馮攀, 馮廷勇, 2013; Etkin & Wager, 2007; M. A. Fullana et al., 2016; Mechias et al., 2010)。

1.2 消退的研究范式及其神經(jīng)機制

恐懼消退的研究范式：傳統(tǒng)消退范式(no reminder-extinction)和喚醒?消退范式(reminder -extinction)。條件化恐懼習(xí)得后, 恐懼記憶處于再鞏固狀態(tài), 在非喚醒條件下反復(fù)且單獨呈現(xiàn)CS, 恐懼反應(yīng)會逐漸消退, 這就是傳統(tǒng)消退范式。但傳統(tǒng)消退范式中的消退并不是永久性的, 因為此消退過程并不是直接改變現(xiàn)有的記憶, 而是形成一個新的記憶, 抑制初始記憶的激活, 被抑制的恐懼記憶重新誘發(fā)的可能性極大(Bouton et al., 2006; LeDoux, 2000; Myers & Davis, 2007)。而喚醒?消退范式則是先通過呈現(xiàn)一次CS喚醒動物或人類恐懼記憶, 然后在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)(喚醒后1小時內(nèi))進行消退訓(xùn)練(單獨呈現(xiàn)CS而不呈現(xiàn)厭惡刺激), 發(fā)現(xiàn)動物或人類恐懼反應(yīng)會逐漸消退（見圖1）。研究表明, 相比于傳統(tǒng)消退范式, 喚醒后, 在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)進行消退的效果更好(孫楠等, 2012; Agren et al., 2012; Feng et al., 2016; Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2013; Schiller et al., 2010)。Phelps等人的研究發(fā)現(xiàn)在消退學(xué)習(xí)階段(extinction learning), 腹內(nèi)側(cè)前額葉有顯著的激活, 而且腹內(nèi)側(cè)前額葉的激活程度與消退效果呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Phelps et al., 2004); Milad等人的研究發(fā)現(xiàn), 在消退學(xué)習(xí)階段(extinction learning), 杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉顯著的激活; 然而, 在消退返回階段(extinction recall), 腹內(nèi)側(cè)前額葉與海馬有顯著的激活, 同時, 腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬的激活程度與消退效果呈現(xiàn)顯著的正相關(guān), 而且, 腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬兩者在消退喚醒階段的激活程度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Milad, Wright, et al., 2007); 同時, Milad等人研究也發(fā)現(xiàn), 在消退返回階段(extinction recall), 腹內(nèi)側(cè)前額葉的皮層厚度與恐懼程度呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)(Milad et al., 2005)。綜上所述, 腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬等腦區(qū)與恐懼消退過程密切相關(guān)。同時, 大量元分析研究表明, 杏仁核(amygdala)、海馬(hippocampus)、腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)、背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)和腹外側(cè)前額葉(ventrolateral prefrontal cortex, vlPFC)在恐懼消退過程中發(fā)揮著重要作用(Diekhof et al., 2011; Fullana et al., 2018; Gottfried & Dolan, 2004; Kalisch et al., 2006; Menz et al., 2016; Milad, Wright, et al., 2007; Phelps et al., 2004)。

圖1 恐懼習(xí)得和消退研究范式

2 催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制

研究發(fā)現(xiàn), 外源和內(nèi)源催產(chǎn)素均會影響恐懼的習(xí)得和消退過程, 尤其是社會性背景下(Brill-Maoz & Maroun, 2016; Cavalli et al., 2017; Eckstein et al., 2015; Eckstein et al., 2019; Eckstein et al., 2016)。腦成像的研究表明, 催產(chǎn)素影響杏仁核的激活程度, 影響前扣帶回和腦島的反應(yīng), 調(diào)節(jié)杏仁核與其它腦區(qū)間的功能連接, 促進或抑制恐懼的習(xí)得過程(Cavalli et al., 2017; Huber et al., 2005; Viviani et al., 2011); 催產(chǎn)素影響杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的激活程度及其它們之間的功能連接, 促進或抑制恐懼的消退過程(Lahoud & Maroun, 2013; Ninan, 2011)。

2.1 催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得和表達的認知神經(jīng)機制

大量研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素影響恐懼情緒的習(xí)得與表達。行為上表現(xiàn)為催產(chǎn)素影響了恐懼情緒的表達, 抑制恐懼習(xí)得過程。神經(jīng)機制上表現(xiàn)為, 催產(chǎn)素影響著杏仁核、下丘腦、腦干、梭狀回、扣帶回以及它們之間的功能連接, 進而, 影響恐懼情緒的表達和恐懼的習(xí)得過程。有關(guān)的證據(jù)來自動物, 正常人和病人的研究。

在條件化恐懼習(xí)得的動物研究中, 催產(chǎn)素通過削弱杏仁核的活動水平來抑制恐懼的習(xí)得和表達。具體說來, 催產(chǎn)素(OXT)在中央杏仁核中(CeA)發(fā)揮強大的抗焦慮作用(Neumann, 2008), CeA是恐懼反應(yīng)的核心腦結(jié)構(gòu), 局部注射OT抑制了內(nèi)側(cè)CeA (CeM)的伽馬氨基丁酸能神經(jīng)元(GABAergic neurons, CeA輸出到腦干的主要部分), 從而減少了恐懼反應(yīng)(Viviani et al., 2011)。動物研究中, 對大鼠的實驗表明, 在條件性恐懼習(xí)得中, 藍光刺激下CeA中內(nèi)源性催產(chǎn)素的釋放明顯抑制大鼠的凍結(jié)行為, 減弱其恐懼反應(yīng); 在CeA中, 催產(chǎn)素會削弱大鼠對CS-US的配對, 降低凍結(jié)水平, 使用選擇性激動劑(WAY-267474和TGOT)進行注射也會導(dǎo)致大鼠的凍結(jié)水平降低, 減弱恐懼的習(xí)得過程; 在BLA中, 催產(chǎn)素在CS-US配對之前注射會減緩大鼠的恐懼習(xí)得過程, 而且還會抑制恐懼的表達(Campbell-Smith et al., 2015; Knobloch et al., 2012; Lahoud & Maroun, 2013)?；淄鈧?cè)杏仁核(BLA)和中央杏仁核(CeA)都參與了恐懼的習(xí)得(Ciocchi et al., 2010; Kim & Davis, 1993), 因此這些研究表明催產(chǎn)素影響杏仁核的激活程度, 從而減弱恐懼習(xí)得過程。Modi等人將點擊聲(CS)與電擊(US)配對, 第一天對大鼠進行恐懼習(xí)得訓(xùn)練, 第二天在恐懼習(xí)得過程中注射新型催產(chǎn)素受體激動劑PF-06655075(PF1), 發(fā)現(xiàn)第二天PF1的中樞神經(jīng)系統(tǒng)注射和外周神經(jīng)系統(tǒng)注射顯著降低了大鼠因恐懼刺激引起的凍結(jié)反應(yīng), 研究推測PF1可能是通過直接的外周作用或通過激活中樞神經(jīng)催產(chǎn)素受體來抑制恐懼的習(xí)得過程(Modi et al., 2016)。對動物的研究說明催產(chǎn)素主要通過削弱杏仁核的活動來抑制恐懼習(xí)得和表達。

在條件化恐懼習(xí)得的正常人研究中, 催產(chǎn)素影響杏仁核、伏隔核、梭狀回、前扣帶回和海馬等腦區(qū)的活動及其之間的功能連接, 從而影響著恐懼習(xí)得的各個階段。運用面孔刺激作為條件性刺激(眼睛直視vs. 眼睛斜視), Petrovic等人研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素降低了恐懼習(xí)得后的情緒評估指數(shù), 更為重要的發(fā)現(xiàn)是, 催產(chǎn)素降低了杏仁核和梭狀回的活動水平, 催產(chǎn)素的這種調(diào)節(jié)作用在條件性刺激為眼睛直視的情況下尤為突出。研究說明, 催產(chǎn)素通過影響杏仁核和梭狀回, 從而來影響恐懼習(xí)得后的社會性相關(guān)刺激的評估(Petrovic et al., 2008)。Eckstein等人以社會性和非社會性作為條件性刺激, 研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素組對條件性刺激有快的反應(yīng)時和更高的皮膚電水平, 而且, 催產(chǎn)素還增強了非社會性條件性刺激下亞膝前扣帶回(subgenual anterior cingulate cortex, sACC)的激活水平, 增強了社會性條件刺激下后中扣帶回(posterior midcingulate cortex, pMCC)的激活水平。同時, 催產(chǎn)素減弱了其對電擊的皮膚電和神經(jīng)活動水平。研究表明, 催產(chǎn)素促進了恐懼的學(xué)習(xí), 具有重要的適應(yīng)價值, 因而有可能會增加對負性事件易感性, 優(yōu)化社會性恐懼習(xí)得過程, 增強社會性認知(Eckstein et al., 2016)。此研究與其他催產(chǎn)素抑制恐懼習(xí)得過程的研究結(jié)果是相悖的, 可能原因如下：催產(chǎn)素的處理時間(習(xí)得前或習(xí)得中)是催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得過程的一個關(guān)鍵性因素。本研究催產(chǎn)素處理是恐懼習(xí)得過程30分鐘之前; Cavalli等人的研究發(fā)現(xiàn), 在鼻噴催產(chǎn)素45分鐘后, 催產(chǎn)素組在晚期線索和背景習(xí)得過程中, 有更高的喚醒水平。催產(chǎn)素降低了早期線索和背景習(xí)得過程中伏隔核(nucleus accumbens)激活水平, 同時也降低了早期背景習(xí)得過程中腦島和前扣帶回的激活水平, 增強了晚期背景習(xí)得過程中海馬的激活水平。研究表明, 在神經(jīng)基礎(chǔ)和主觀報告層面上, 催產(chǎn)素對背景和線索恐懼習(xí)得具有不同的調(diào)節(jié)作用(Cavalli et al., 2017)。因此, 對正常人的研究結(jié)果表明催產(chǎn)素影響杏仁核、前扣帶回和海馬等腦區(qū)的活動, 調(diào)節(jié)腦區(qū)之間的功能連接, 從而促進或抑制恐懼習(xí)得過程。

在恐懼面孔的加工正常人研究中, 催產(chǎn)素降低了杏仁核對恐懼面孔的活動水平。Tost等人的研究發(fā)現(xiàn), 攜帶rs53576(A/A)催產(chǎn)素受體基因的個體, 杏仁核對恐懼面孔的激活水平明顯更低, 而且杏仁核與下丘腦的功能連接強度更高(Tost et al., 2010)。Kirsch等人的研究發(fā)現(xiàn), 在社會性恐懼情緒加工過程中, 催產(chǎn)素降低了杏仁核的活動水平, 同時也降低了杏仁核和腦干的功能連接, 研究說明催產(chǎn)素降低了恐懼水平(Kirsch et al., 2005)。Domes等人的研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素減弱了杏仁核對恐懼面孔的激活水平, 同時也減弱了杏仁核對高興和生氣面孔的激活水平。研究表明催產(chǎn)素降低了對社會性刺激期望價值的不確定性, 從而促進了社會趨近性行為(Domes et al., 2007)。Gamer等人的研究發(fā)現(xiàn), 催產(chǎn)素減弱了外側(cè)和背側(cè)前杏仁核對恐懼面孔的激活水平(Gamer et al., 2010)。同時, 也有研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素減弱了杏仁核對恐懼眼睛的激活水平(Kanat,Heinrichs, Mader, et al., 2015), 同時, 在面對來自眼睛的威脅性線索時,也減弱了梭狀回和腦干區(qū)域以及杏仁核和梭狀回間的功能連接(Kanat, Heinrichs, Schwarzwald et al., 2015)。

在恐懼面孔的病理研究中, 催產(chǎn)素也降低了杏仁核對恐懼面孔的活動水平。在PTSD組中, 催產(chǎn)素條件下左側(cè)杏仁核對恐懼面孔的激活程度明顯減弱。這說明在對病人的研究中, 催產(chǎn)素削弱左側(cè)杏仁核對恐懼情緒的反應(yīng)。而且, 在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙組中, 兒童創(chuàng)傷暴露嚴重程度與催產(chǎn)素引起的左側(cè)杏仁核的激活改變強度呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)(Flanagan et al., 2019)。在廣泛性社交焦慮障礙中, 催產(chǎn)素降低了杏仁核面對恐懼面孔時過度的激活水平(Labuschagne et al., 2010)。病理研究表明, 催產(chǎn)素可能是治療焦慮癥、恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的潛在治療方法, 但特別需要注意的是高劑量的催產(chǎn)素不一定產(chǎn)生更好的治療效果。一項新近的腦成像研究表明, 24IU的催產(chǎn)素抑制了杏仁核對恐懼面孔的反應(yīng), 但48IU反而加強了杏仁核對恐懼面孔的反應(yīng)(Spengler et al., 2017)。

綜上所述, 在條件化恐懼加工過程中, 催產(chǎn)素促進或抑制恐懼習(xí)得。催產(chǎn)素通過影響杏仁核的激活程度, 影響前扣帶回、腦島和海馬等腦區(qū)的反應(yīng)并調(diào)節(jié)杏仁核與其它腦區(qū)間的功能連接, 從而影響恐懼習(xí)得過程。

2.2 催產(chǎn)素影響恐懼消退的認知神經(jīng)機制

在恐懼消退的動物研究中, 催產(chǎn)素通過影響杏仁核和前額葉皮質(zhì)的活動水平來恐懼的消退過程。具體說來, 動物研究中, Toth等人的研究發(fā)現(xiàn), 在條件化恐懼習(xí)得之前注入催產(chǎn)素, 減弱了消退過程中恐懼的表達, 同時也促進了恐懼消退過程; 然而, 在消退訓(xùn)練之前注入催產(chǎn)素反而影響了恐懼消退過程(Toth et al., 2012)。背景恐懼條件中, 在大鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)下邊緣(Infralimbic Medial Prefrontal Cortex, IL-mPFC)、基底外側(cè)杏仁核(BLA)和中央杏仁核(CeA)中注射催產(chǎn)素, 發(fā)現(xiàn)在恐懼喚醒后, 在IL-mPFC中注射催產(chǎn)素會導(dǎo)致大鼠的凍結(jié)水平降低, 加速恐懼消退進程; 在恐懼喚醒后, 非肽類催產(chǎn)素受體激動劑WAY- 267464被注射到BLA中, 降低大鼠的凍結(jié)水平, 促進大鼠的恐懼消退過程; 然而, 在中央杏仁核中注入催產(chǎn)素, 對消退過程沒有影響。條件化恐懼習(xí)得前, 在基底杏仁核中注入催產(chǎn)素, 促進了恐懼習(xí)得過程, 減弱了恐懼消退過程(Brill-Maoz & Maroun, 2016; Campbell-Smith et al., 2015; Lahoud & Maroun, 2013)?？謶窒擞?xùn)練之前, 在杏仁核中注射催產(chǎn)素能促進恐懼消退進程, 而且催產(chǎn)素增強內(nèi)側(cè)前額葉皮層和杏仁核之間的功能連接(Ninan, 2011; Sripada et al., 2012; Viviani et al., 2011)。這表明催產(chǎn)素可以通過抑制杏仁核的激活程度, 增強內(nèi)側(cè)前額葉皮層的激活程度以及增強杏仁核與前額葉皮層之間的功能連接來促進恐懼消退過程。這些研究表明催產(chǎn)素主要通過調(diào)節(jié)前額葉皮層和杏仁核等腦區(qū)的活動, 從而影響恐懼消退過程。由此可見, 催產(chǎn)素的處理時間和注射部位均會對消退過程產(chǎn)生不同的影響。具體而言, 習(xí)得前后注射, 喚醒前后注射, 消退前后注射, 注射到杏仁核的不同亞區(qū)和內(nèi)側(cè)前額葉等大腦不同部位均會對催產(chǎn)素作用于消退過程有不同的影響。最近有研究還發(fā)現(xiàn), Kritman等人的研究發(fā)現(xiàn), 給未成年小鼠杏仁核和內(nèi)側(cè)額葉注射催產(chǎn)素激動劑對消退效果是不同的, 具體而言, 對內(nèi)側(cè)前額葉注射催產(chǎn)素激動劑對消退過程沒有影響, 然而, 對杏仁核注射催產(chǎn)素激動劑削弱了消退過程, 恐懼也增加(Kritman et al., 2017)。這表明了成年和未成年大腦間的差異, 反映了成年動物與幼小動物受催產(chǎn)素影響的不同。所以, 年齡也是催產(chǎn)素影響消退過程的一個關(guān)鍵因素。另外, 有研究探討了PTSD動物模型中催產(chǎn)素對恐懼消退的作用, 研究采用單一延長應(yīng)激(single prolonged stress, SPS)模擬創(chuàng)傷性應(yīng)激事件。Eskandarian等人使用SPS研究了催產(chǎn)素多次全身注射對背景恐懼(context fear)消退的影響, 發(fā)現(xiàn)在恐懼消退訓(xùn)練后, 與對照組相比, 催產(chǎn)素作用下的大鼠的凍結(jié)水平更高, 全身性催產(chǎn)素延緩了恐懼消退過程, 研究表明這可能是因為全身性注射造成的催產(chǎn)素濃度不足(Eskandarian et al., 2013)。在線索恐懼(cue fear)中, 有研究把大鼠分為對照組和SPS組, 在SPS作用7天后、恐懼消退訓(xùn)練前對大鼠鼻噴催產(chǎn)素, 發(fā)現(xiàn)SPS組的大鼠的凍結(jié)水平明顯比對照組的更低, 鼻噴催產(chǎn)素能促進恐懼消退, 這一研究表明催產(chǎn)素對于PTSD的潛在治療作用(Wang et al., 2018)。以上研究再次說明注射部位(全身或局部)是催產(chǎn)素影響消退過程的一個關(guān)鍵因素。對動物的研究表明催產(chǎn)素調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和杏仁核的反應(yīng), 促進恐懼消退過程, 對PTSD等精神病癥提供治療和干預(yù)指導(dǎo)。同時, 催產(chǎn)素還對社交恐懼具有一定的調(diào)節(jié)作用。Zoics等人研究了催產(chǎn)素對社交恐懼調(diào)節(jié)(social fear conditioning, SFC)的作用, 發(fā)現(xiàn)在恐懼消退訓(xùn)練期間, 與對照組相比, 催產(chǎn)素注射到小鼠的背外側(cè)隔膜(dorso-lateral septum)中, 小鼠的社會恐懼感明顯降低(Zoicas et al., 2014)。

在恐懼消退的正常人研究中, 催產(chǎn)素通過影響杏仁核、扣帶回、額葉和楔前葉的活動水平及其之間的功能連接, 從而促進恐懼消退過程, 尤其是喚醒后, 在再鞏固時間窗口內(nèi)的恐懼消退過程。具體說來, 有研究對44名健康人被試進行雙盲、安慰劑對照研究。第一天, 參與者接受了恐懼習(xí)得訓(xùn)練?？謶至?xí)得后鼻噴催產(chǎn)素或安慰劑, 45分鐘后又接受恐懼消退訓(xùn)練。第二天, 參與者接受恐懼消退回憶測試。研究結(jié)果表明：在消退訓(xùn)練前, 兩組的恐懼水平相似; 消退訓(xùn)練期間, 催產(chǎn)素治療組恐懼消退暫時減弱; 消退訓(xùn)練結(jié)束后, 兩組恐懼消退的程度相同; 第二天, 催產(chǎn)素組的恐懼消退程度明顯大于安慰劑組(Acheson et al., 2013)。最近的研究表明, 相比于非喚醒鼻噴催產(chǎn)素組和喚醒后安慰劑組, 喚醒后催產(chǎn)素組的消退效果最好, 喚醒后, 催產(chǎn)素促進了消退過程(Hu et al., 2019)。以上研究表明, 恐懼習(xí)得后消退前, 催產(chǎn)素促進了消退過程, 而且喚醒后的效果好于非喚醒。再次說明了催產(chǎn)素的處理時間會影響著消退效果。對健康人類的研究表明催產(chǎn)素增強內(nèi)側(cè)前額葉的活動, 抑制杏仁核的活動, 并增強腦區(qū)之間的功能連接, 在恐懼喚醒?消退過程中發(fā)揮積極的促進作用。有研究發(fā)現(xiàn), 條件化恐懼習(xí)得后, 催產(chǎn)素減弱了杏仁核和背側(cè)前扣帶回對條件性面孔刺激的激活水平, 而且也減弱了對面孔刺激的評分(Petrovic et al., 2008)。Eckstein等人的研究發(fā)現(xiàn), 恐懼習(xí)得后鼻噴催產(chǎn)素, 行為層面上, 催產(chǎn)素在消退早期階段增強皮膚電反應(yīng), 在后期階段促進了皮膚電反應(yīng)的下降, 相對應(yīng)的催產(chǎn)素組在消退的早期階段表現(xiàn)出更高的恐懼反應(yīng), 但在消退的后期階段其恐懼程度明顯低于安慰劑組, 促進了消退返回過程; 神經(jīng)機制層面上; 增強了消退早期階段額葉的激活水平和減弱了消退早期和晚期階段杏仁核的激活水平; 在消退早期階段, 催產(chǎn)素還增強了額葉與后扣帶回和額葉與楔前葉間的功能連接; 消退晚期階段, 催產(chǎn)素增強了杏仁核與楔前葉間的功能連接。研究表明, 催產(chǎn)素通過增加額葉的活動水平, 抑制杏仁核的活動水平, 增強額葉與杏仁核和杏仁核與楔前葉間的功能連接, 從而促進恐懼的消退過程(Eckstein et al., 2015)。最近的一項靜息態(tài)的研究表明, 情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)(杏仁核和額葉)受催產(chǎn)素的調(diào)節(jié)。具體表現(xiàn)為：催產(chǎn)素增加了中央內(nèi)側(cè)和基底杏仁核與小腦的功能連接, 同時也增加了基底杏仁核與額葉間的功能連接; 此外, 催產(chǎn)素減弱了中央內(nèi)側(cè)杏仁核與情緒面孔加工的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)(如顳葉、枕葉和頂葉)間的功能連接。研究說明, 在恐懼消退過程中, 催產(chǎn)素可能影響著杏仁核、額葉和小腦等腦區(qū)的活動及其功能連接, 從而影響恐懼消退過程(Eckstein et al., 2017)。

綜合看來, 催產(chǎn)素與杏仁核和前額葉皮層息息相關(guān), 它們一同作用于恐懼消退過程。催產(chǎn)素影響杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉腦區(qū)的活動和功能連接, 同時調(diào)節(jié)其它恐懼相關(guān)的腦區(qū)的活動, 從而影響恐懼消退過程。在具體的研究中, 催產(chǎn)素對恐懼消退過程的作用可能會受實驗操作流程和方式的影響, 實驗中早期階段和中后期階段的表現(xiàn)會有不同, 而且催產(chǎn)素的具體注射時間、注射部位和區(qū)域、注射的劑量以及被試的年齡、性別等都可能會影響到最后的研究結(jié)果。

綜上所述, 催產(chǎn)素減弱了杏仁核和背側(cè)前扣帶回的激活水平, 從而減少了主觀焦慮水平, 同時也提高了內(nèi)分泌和自主恐懼的適應(yīng)性反應(yīng)。更為重要的是, 催產(chǎn)素提高了情緒調(diào)節(jié)和自上而下的調(diào)節(jié)能力。催產(chǎn)素減弱了杏仁核和背側(cè)前扣帶回的激活水平, 增強了腦島的活動, 同時也改變了凸顯網(wǎng)絡(luò)節(jié)點間的功能連接; 催產(chǎn)素減弱了杏仁核和腦干間的功能連接, 從而減弱了恐懼情緒的表達; 然而, 催產(chǎn)素增強了腹內(nèi)側(cè)前額葉與杏仁核間的功能連接, 表明了催產(chǎn)素增強了腹內(nèi)側(cè)前額葉對杏仁核自上而下的調(diào)節(jié)作用(Koch et al., 2014)。

因此, 催產(chǎn)素可能對恐懼具有調(diào)節(jié)作用, 具體表現(xiàn)為恐懼記憶的獲取和消除具有時間依賴性和腦區(qū)依賴性的雙向作用, 同時可能會改變對社會與非社會背景下情緒的效價和凸顯性(Guzman et al., 2013)。同時, 動物的趨近和回避神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型指出, 趨近和回避型行為是由杏仁核各個部分(外側(cè)杏仁核、基底杏仁核、中心杏仁核和內(nèi)側(cè)杏仁核)的活動決定的, 而內(nèi)側(cè)前額葉和催產(chǎn)素對杏仁核的各個部分的活動發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。因此, 催產(chǎn)素可能為非典型社交和恐懼行為提供了治療的思路(Maroun & Wagner, 2016)。

3 總結(jié)和展望

恐懼習(xí)得和恐懼消退是條件化恐懼加工過程中的兩個重要環(huán)節(jié)。有大量動物研究、正常人研究以及病理研究對恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制做了探討研究。在恐懼習(xí)得和消退的過程中, 杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回等是至關(guān)重要的神經(jīng)基礎(chǔ), 尤其是杏仁核發(fā)揮著關(guān)鍵作用。催產(chǎn)素調(diào)節(jié)著杏仁核、前額葉皮層、前扣帶回、腦島和海馬等腦區(qū)的活動, 從而影響恐懼加工過程。催產(chǎn)素主要通過影響杏仁核和扣帶回等腦區(qū)的激活程度來影響恐懼的習(xí)得過程; 催產(chǎn)素還通過影響杏仁核的激活程度, 影響內(nèi)側(cè)前額葉的活動, 影響杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間的功能連接來影響恐懼的消退過程。同時, 催產(chǎn)素也調(diào)節(jié)前扣帶回、腦島和海馬等與恐懼相關(guān)的腦區(qū)的活動, 從而對恐懼習(xí)得和消退過程產(chǎn)生影響。要注意的是, 在具體的實驗研究中, 催產(chǎn)素的注射劑量、注射時間和部位等都會影響恐懼習(xí)得和消退的過程。

雖然已有大量研究探討了催產(chǎn)素對恐懼習(xí)得和消退的認知神經(jīng)機制的影響, 但由于催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工本身的復(fù)雜性, 未來還有諸多課題值得探索和研究, 主要的研究方向集中在以下幾個方面：

首先, 催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的認知神經(jīng)機制的性別差異值得探究。研究發(fā)現(xiàn)性別差異廣泛存在于恐懼情緒加工的過程之中(Schwabe et al., 2013; Williams et al., 2005)。具體而言, 在恐懼知覺的腦區(qū)偏側(cè)化和時間進程上存在顯著的性別差異, 男性的右側(cè)杏仁核活動水平在實驗的后半程減弱, 而女性的雙側(cè)杏仁核活動水平在整個實驗過程中并沒有減弱, 其左側(cè)的杏仁核活動水平在實驗后半程有更大的活動水平趨勢(Williams et al., 2005)。最近的研究表明, 去甲腎上腺喚起在男性和女性被試的恐懼情緒加工中引起相反的反應(yīng)。去甲腎上腺喚起增強了女性被試的杏仁核的活動水平, 減弱了男性被試杏仁核的活動水平(Schwabe et al., 2013)。同時, 女性生理周期也會影響恐懼的習(xí)得和消退過程。經(jīng)前期女性對條件性情境恐懼易習(xí)得難消退, 表明此生理階段的性激素影響大腦的情緒調(diào)節(jié)功能, 從而影響條件性情境恐懼(金艷, 鄭希富, 2015)。未來的研究需要關(guān)注性別差異在催產(chǎn)素影響恐懼情緒的加工過程之中。

其次, 未來研究需要對催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行探究。先前對催產(chǎn)素影響恐懼的習(xí)得和消退的神經(jīng)機制進行了大量研究, 然而對恐懼記憶鞏固和再鞏固的神經(jīng)機制, 并不清楚。因此, 為了對于建構(gòu)和完善催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型, 未來的研究需要探究催產(chǎn)素影響恐懼記憶鞏固和再鞏固的認知神經(jīng)機制, 并關(guān)注催產(chǎn)素影響恐懼習(xí)得、鞏固、再鞏固和消退神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建, 力圖深入理解催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)環(huán)路。同時, 先前的研究表明, 喚醒和再鞏固的時間窗口是消退效果保持的必不可少的兩個條件(Agren et al., 2012; Feng et al., 2015; Feng et al., 2016; Schiller et al., 2013; Schiller et al., 2010), 未來研究也應(yīng)將喚醒和再鞏固時間窗口兩個條件結(jié)合到催產(chǎn)素影響恐懼再鞏固和消退的研究中。

再次, 身心發(fā)育與催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的認知神經(jīng)機制。Kritman等人的研究發(fā)現(xiàn), 給未成年小鼠杏仁核和內(nèi)側(cè)額葉注射催產(chǎn)素激動劑對消退效果是不同的, 具體而言, 對內(nèi)側(cè)前額葉注射催產(chǎn)素激動劑對消退過程沒有影響, 然而, 對杏仁核注射催產(chǎn)素激動劑削弱了消退過程, 恐懼也增加(Kritman et al., 2017)。因此, 對于催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)機制, 從發(fā)展認知神經(jīng)科學(xué)的角度來研究是重要的視角, 同時對于全面理解催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的神經(jīng)環(huán)路也具有重要的科學(xué)價值和實踐意義。

最后, 未來的研究可以開展催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的病理研究。元分析表明, 相比于健康被試, 創(chuàng)傷性障礙(PTSD)、特殊恐懼癥患者和廣泛性焦慮障礙患者在杏仁核和腦島等腦區(qū)均有更大的激活水平, 而PTSD (posttraumatic stress disorder)在背側(cè)和頭端前扣帶皮質(zhì)(dorsal and rostral anterior cingulate cortices, dACC and rACC)與腹內(nèi)側(cè)前額葉(vmPFC)有更低的激活水平(Etkin & Wager, 2007)。同時, 也可以考慮加入人格特質(zhì)因素。研究發(fā)現(xiàn)狀態(tài)焦慮對條件化恐懼習(xí)得和消退具有一定的影響。具體而言, 狀態(tài)焦慮降低了被試對CS+的主觀預(yù)期值, 但是卻提高了對CS?的主觀預(yù)期值; 在消退階段, 狀態(tài)焦慮抑制了被試對條件刺激的消退。狀態(tài)焦慮的影響也表現(xiàn)在評價性條件作用上, 和控制組相比, 焦慮組在習(xí)慣化和消退階段對條件刺激表現(xiàn)出了更為負性的效價評定(張予賀等, 2014)。因此, 未來的研究可從病理角度出發(fā), 試圖系統(tǒng)理解催產(chǎn)素影響恐懼情緒加工的認知神經(jīng)機制, 并開發(fā)有效的干預(yù)方法。

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Cognitive neural mechanisms underlying the impact of oxytocin on fear acquisition and extinction

FENG Pan, YANG Ke, FENG Tingyong

(Faculty of Psychology, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Fear is a basic emotion that plays an important role in human survival and adaptation. The amygdala, dorsal anterior cingulate cortex (dACC) and insula play important roles in fear acquisition, and the amygdala, hippocampus and medial prefrontal cortex are required for fear extinction. Oxytocin serves a crucial role in the processes of fear acquisition and extinction. Oxytocin can effect fear acquisition, not only by effecting the amygdala and dACC activity, but also by effecting the functional connectivity between amygdala and dACC and brainstem. Moreover, oxytocin can effect fear extinction through effecting the activity of ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and the functional coupling between amygdala and vmPFC as well as regulating the activity of amygdala. Future studies should focus on gender differences, neural network model and the cognitive neural mechanisms underlying the impact of oxytocin on fear consolidation and reconsolidation to further reveal how oxytocin influences fear processing.

oxytocin, fear acquisition, fear extinction, amygdala, vmPFC

B845

2021-06-25

* 國家自然科學(xué)基金青年項目(31800959), 中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金項目(批準號: SWU118091), 西南大學(xué)教育教學(xué)改革研究項目(2020JY082)資助。

馮廷勇, E-mail: fengty0@swu.edu.cn