楊 瑞，劉宇宏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 延安 716000)

人體內(nèi)有數(shù)以百萬計的微生物定植，這些微生物以合作和非致病的方式與組織相互作用。微生物群有助于平衡免疫系統(tǒng)以維持宿主的穩(wěn)態(tài)。腸道內(nèi)有人體最大的微生物群，可以影響和決定免疫系統(tǒng)細(xì)胞的功能，維護機體的健康。腸道微生態(tài)失衡會引起人體免疫系統(tǒng)改變，導(dǎo)致一系列疾病發(fā)生[1]。腸道微環(huán)境紊亂會導(dǎo)致腸道細(xì)菌遷移至腸外組織，產(chǎn)生小分子物質(zhì)并參與血液循環(huán)，從而干預(yù)腸道Toll樣受體，導(dǎo)致風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生[2]。炎癥性關(guān)節(jié)病是一類以慢性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的關(guān)節(jié)性疾病，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis,SpA)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)等[3]。越來越多的研究表明，腸道微生態(tài)的改變與炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[4-6]?；诖?，本文就腸道微生物群的變化與炎癥性關(guān)節(jié)病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進行綜述，以期為其治療提供新的思路。

1 腸道微生態(tài)的組成與功能

人體擁有豐富且基因多樣的微生物群落，即微生物群。微生物群可存在于機體內(nèi)各個部位，其主要由存在于胃腸道內(nèi)的細(xì)菌組成，胃腸道內(nèi)還存在噬菌體、真菌、真核生物和病毒。研究發(fā)現(xiàn)，微生物群的群體基因組比人類基因組編碼的獨特基因多150倍[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，健康人群胃腸道中約有1 150 種細(xì)菌，其中大部分為厚壁菌門，其次是擬桿菌門和放線菌門，極少量為變形桿菌門[8]。個體由于遺傳、飲食、生活方式、健康狀況、衛(wèi)生狀況和暴露(人一生中暴露于環(huán)境因素的總數(shù))的不同，胃腸道內(nèi)的微生物群也有明顯的差異[9]。健康的腸道共生菌群可以維持腸道細(xì)胞間緊密連接的完整性和正常的腸道上皮功能，保護機體免受病原體的侵犯[10]。

2 腸道微生態(tài)與疾病的發(fā)生

對無菌動物(一種身體任何部位及生活環(huán)境中均檢測不出任何活的細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲的動物)的研究表明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)在形成免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用[11]。由于腸道炎癥、抗生素的使用或其他原因使宿主腸道微生態(tài)平衡被破壞，會導(dǎo)致多種腸道相關(guān)疾病的發(fā)生[12]。而腸道外的許多疾病如自身免疫性疾病[13]、心血管和代謝性疾病、癌癥等[1,14-15]也與菌群失調(diào)有關(guān)。

3 腸道微生態(tài)與炎癥性關(guān)節(jié)病

3.1 腸道微生態(tài)與RARA是一種累及全身各系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫性疾病，其病理特征為滑膜炎及血管翳形成，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、骨破壞及外周組織損傷，最終引起關(guān)節(jié)畸形、功能喪失。腸道微生態(tài)紊亂與RA的發(fā)病密切相關(guān)。RA患者的腸道微生態(tài)紊亂先于自身免疫系統(tǒng)的激活和炎癥的發(fā)生，提示腸道中微生物的改變可能會導(dǎo)致RA患者從無癥狀階段向臨床階段發(fā)展[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者與健康成年人的腸道微生態(tài)組成具有顯著差異，RA患者腸道中放線菌、普雷沃菌、梭菌、腸球菌、腸桿菌、葡萄球菌、柯氏桿菌、埃格菌的豐度上升，類桿菌、卟啉單胞菌、直腸梭狀芽胞桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌、毛螺菌科、流感嗜血桿菌的豐度下降[17-18]。PIANTA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)-DR等位基因突變與RA的發(fā)病密切相關(guān)，來源于腸道的普雷沃菌與HLA-DR之間存在序列同源性，因此，腸道中的普雷沃菌可以通過分子模擬途徑產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗瓜氨酸肽抗體，這可能是導(dǎo)致RA發(fā)病的一種機制。多項動物實驗發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌定植是關(guān)節(jié)炎發(fā)病的必要條件。如MAEDA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶來自RA患者的微生物群的SKG(通過選擇具有隱形突變基因的小鼠交配培育出來的自發(fā)關(guān)節(jié)炎模型)小鼠的腸道中輔助型T細(xì)胞(helper T cell,Th)17數(shù)量增加，用酵母聚糖飼養(yǎng)后小鼠會出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎。在膠原蛋白誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，將產(chǎn)氣柯林斯菌接種到小鼠后會增加其關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，其機制可能是柯林斯菌減少小鼠腸道內(nèi)緊密連接蛋白的表達以及產(chǎn)生特定的代謝物來促進腸道的高通透性[18]。柯林斯菌可誘導(dǎo)腸道單層柱狀上皮細(xì)胞表達白細(xì)胞介素-17(interleukin-17，IL-17)和趨化因子C-X-C基序配體(C-X-C motif ligand,CXCL)1和CXCL5，進而破壞腸道上皮的完整性[18]，而CXCL1和CXCL5是RA滑膜細(xì)胞、RA滑膜組織外植體和IL-17誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中IL-17的重要下游介質(zhì)[21]。WU等[22]研究發(fā)現(xiàn)，用腸道分節(jié)絲狀菌飼養(yǎng)無菌K/BxN小鼠(一種通過T細(xì)胞識別和產(chǎn)生抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體介導(dǎo)炎癥性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型)后，可恢復(fù)Th17細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，加速了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。而RA患者用抗腫瘤壞死因子藥物治療并得到緩解后，其體內(nèi)有益菌群也得到恢復(fù)，且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞比值正常化[23]。JEONG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，早期RA與健康受試者體內(nèi)微生物的功能有所不同，在RA患者中，鐵吸收相關(guān)基因如COG1629和COG4771增多，這2種基因是與細(xì)胞外膜受體蛋白有關(guān)的基因簇，而細(xì)胞膜受體蛋白通過結(jié)合鐵螯合劑來促進細(xì)菌對鐵的吸收，可能導(dǎo)致RA患者多次發(fā)生貧血，并改變腸道菌群。這些研究表明，腸道微生態(tài)和RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3.2 腸道微生態(tài)與SpASpA是一組累及脊柱、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的不對稱關(guān)節(jié)炎，主要包括強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)。腸道炎癥是SpA形成的一個重要因素，多達70%的SpA患者可能患有亞臨床性腸炎，約10%的SpA患者會發(fā)展為炎癥性腸病[25]。如果不積極治療約有40%～60%的SpA患者會在發(fā)病后幾年內(nèi)發(fā)展為變形性關(guān)節(jié)損傷[26]。

腸道微生態(tài)紊亂會使宿主腸道固有層細(xì)胞發(fā)生過度免疫反應(yīng)，從而激活全身性炎癥反應(yīng)并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疾病[27]。在無菌環(huán)境飼養(yǎng)或用抗真菌藥物處理后SKG小鼠正常生長，而注射真菌β葡聚糖(凝膠多糖或海帶多糖)后SKG小鼠出現(xiàn)AS癥狀，如腳踝和足部關(guān)節(jié)炎、脊柱炎和回腸炎等[28-30]。人類白細(xì)胞抗原-B27(human leucocyte antigen-B27,HLA-B27)也與SpA密切相關(guān)。有研究顯示，表達HLA-B27的轉(zhuǎn)基因大鼠會發(fā)展為自發(fā)性SpA樣炎癥性疾病，主要累及胃腸道和周圍關(guān)節(jié)。如果該大鼠腸道內(nèi)缺乏分節(jié)絲狀桿菌(segmented filamentous bacteria,SFB)則不會出現(xiàn)SpA樣改變[31]。TAUROG 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，無菌環(huán)境下飼養(yǎng)的HLA-B27轉(zhuǎn)基因AS大鼠出現(xiàn)了皮膚炎癥和生殖器損傷，但未出現(xiàn)腸道炎癥或外周關(guān)節(jié)疾病，在引入腸道共生菌尋常桿菌和嗜酸鏈球菌后大鼠會出現(xiàn)外周性關(guān)節(jié)炎和腸道炎癥[33]。這表明，腸道和關(guān)節(jié)炎癥是通過微生物群在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用而相互聯(lián)系的。

AS是一種慢性免疫性炎性疾病,病變主要累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和脊柱“竹節(jié)樣”改變。一項對211名中國人的研究結(jié)果顯示，AS患者體內(nèi)的腸道微生物群嚴(yán)重失調(diào)，其中腸道中普雷沃菌屬的豐度增加，而擬桿菌屬的豐度減少[34]。LI等[35]對22例AS患者和16名健康對照者的糞便樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，AS患者的菌群表現(xiàn)為變形菌屬豐度增加，擬桿菌數(shù)量減少。YANG等[36]研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明(一種胃腸道選擇性抗生素)可以使擬桿菌屬/厚壁菌屬的比例增加，改變腸道微生物群組成，并選擇性地促進包括乳桿菌門在內(nèi)的一些益生菌群生長，因此，利福昔明可能成為一種新的AS治療方法。

PsA是一種與銀屑病相關(guān)的慢性炎癥性肌肉骨骼疾病，臨床上主要表現(xiàn)為銀屑病性皮疹，伴有全身性多關(guān)節(jié)或寡關(guān)節(jié)炎。PsA易致畸、致殘，PsA患者更易出現(xiàn)合并癥，因此病死率也較高。PsA通常發(fā)生在銀屑病之后。歐美國家報道PsA在銀屑病患者中約占30%[37]；國內(nèi)銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PsA約占銀屑病患者的5.8%[38]。SCHER等[27]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的腸道微生物譜介于PsA與健康受試者之間。與健康受試者相比，銀屑病患者和PsA患者糞便中的糞球菌屬的豐度均呈低水平。但PsA患者獨有的菌群豐度變化表現(xiàn)為阿克曼菌屬、瘤胃球菌屬和假丁酸弧菌屬減少。這表明，在疾病發(fā)展的過程中，腸道菌群多樣性會降低。糞球菌在胃腸道中的主要功能是發(fā)酵碳水化合物，這可以增強胃腸功能并減輕炎癥反應(yīng)[39]。阿克曼菌屬和瘤胃球菌在胃腸道中的主要作用是產(chǎn)生短鏈脂肪酸尤其是乙酸、丙酸和丁酸[40]。短鏈脂肪酸是腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可以激活宿主腸道上皮細(xì)胞并調(diào)節(jié)機體腸道免疫反應(yīng)，在維持腸黏膜完整性上起著重要作用[41]。銀屑病患者和PsA患者的腸道微生物群有一些相似之處，表明這2種疾病可能存在共同的潛在微生物群特征。但在銀屑病向PsA發(fā)展的過程中，這種潛在的微生物群可能會進一步改變，PsA患者和銀屑病患者糞便樣本之間的獨特差異證明了這一點。由于銀屑病的發(fā)病較PsA發(fā)病約早7 a，因此，在高危人群中，早期通過微生物群落調(diào)節(jié)療法干預(yù)可能阻止銀屑病向PsA發(fā)展[42]。

3.3 腸道微生態(tài)與OAOA最初表現(xiàn)為關(guān)節(jié)組織代謝異常，隨后是解剖和(或)生理變化，包括軟骨退化、骨重塑、骨贅形成、關(guān)節(jié)發(fā)炎和正常關(guān)節(jié)功能喪失。全身性的輕度慢性炎癥被認(rèn)為是OA發(fā)展的主要誘因之一[43]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)紊亂與OA發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。革蘭陰性菌的特有成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可以破壞腸道屏障完整性，從而透過腸道屏障進入到體循環(huán)中，導(dǎo)致血清LPS水平升高[44]。血清LPS和LPS結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)的水平與OA影像學(xué)上的嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)癥狀之間存在關(guān)聯(lián)[45]。ULICI等[46]研究表明，在損傷誘導(dǎo)的OA小鼠模型中，無菌條件下生長的小鼠血漿中LPS和LBP水平顯著降低，其OA的癥狀明顯減輕，骨贅生成明顯減少，表明腸道菌群可通過增加LPS的產(chǎn)生來促進損傷誘導(dǎo)的OA。膝關(guān)節(jié)炎患者血清中LPS和LBP與膝關(guān)節(jié)囊和滑液中活化的巨噬細(xì)胞的豐度以及骨贅的形成和關(guān)節(jié)間隙變窄的嚴(yán)重程度相關(guān)[45]。LPS對膝關(guān)節(jié)炎的有害作用與其能增強成纖維樣滑膜炎性小體介導(dǎo)的焦磷酸化(程序性細(xì)胞死亡的高度炎性形式)的能力有關(guān)，這表明，炎癥小體在OA的發(fā)病機制中很重要，并且可能代表了新的治療靶點[47]。肥胖是OA發(fā)展的一個關(guān)鍵風(fēng)險因素。一項對肥胖誘導(dǎo)的OA小鼠的腸道菌群分析結(jié)果顯示，與健康小鼠相比，肥胖誘導(dǎo)OA小鼠體內(nèi)雙歧桿菌屬的有益微生物大大減少，消化球菌科家族成員的豐度增加[48]。雙歧桿菌屬、消化球菌菌群的改變伴隨著腸道內(nèi)巨噬細(xì)胞增多和干細(xì)胞基因表達減少、血液循環(huán)中促炎細(xì)胞因子升高、滑膜組織中巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化因子-1的積聚，從而加速軟骨變性、軟骨細(xì)胞肥大、骨贅形成和半月板礦化[49]。因此，腸道微生態(tài)紊亂可能也是OA發(fā)病的重要因素。

4 展望

炎癥性關(guān)節(jié)病是一個公共健康問題，隨著人口的老齡化，該問題更加突出。因此，了解其發(fā)病機制對于實現(xiàn)該領(lǐng)域的科學(xué)進展以及為預(yù)防和治療奠定基礎(chǔ)至關(guān)重要。腸道微生態(tài)在炎癥性關(guān)節(jié)病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)在治療炎癥性關(guān)節(jié)病方面有巨大的前景。針對改變的微生物群可以幫助找到預(yù)防、治療炎癥性關(guān)節(jié)病的有效策略。