班春霞，孟美玲，倪章春，于偉霞，王 湖，陳翔春，汪崇澤

(1.上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海 201806；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床六科，上海 200030)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，具有高自傷、高自殺率特點(diǎn)，給患者、家屬及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。目前，臨床上抑郁癥急性期的治療仍以藥物治療為主，但抗抑郁藥存在起效時(shí)間延遲等問題[3]，如帕羅西汀作為高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)，起效相對(duì)較快，但仍需1～2周才達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[4]；且有研究報(bào)道，20%～40%的患者難以取得理想的治療效果[5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種具有無痛、無創(chuàng)等特點(diǎn)的腦部刺激技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神科領(lǐng)域。目前，多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)具有一定的抗抑郁作用[6-7]。因高頻rTMS在作用機(jī)制上與抗抑郁藥不同，從理論上講，高頻rTMS聯(lián)用抗抑郁藥可以起到一定增效作用，同時(shí)rTMS也可避免藥物治療過程中可能帶來的不良反應(yīng)。目前，關(guān)于高頻rTMS在抑郁癥急性期作為增效治療在實(shí)際臨床應(yīng)用上的研究仍較少。因此，本研究觀察高頻rTMS在抑郁癥急性期患者治療中的增效作用，以期為抑郁癥急性期的臨床治療決策提供相應(yīng)的指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月至2021年9月上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心收治的抑郁癥急性期患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《國際疾病分類(第10版)》[International Classification of Diseases(Tenth Edition)，ICD-10][8]抑郁發(fā)作(首次)或復(fù)發(fā)性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～60歲，男女不限；(3)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD-24)評(píng)分≥20分；(4)未服用任何抗抑郁藥已達(dá)4周；(5)未采取改良電休克治療(modified electroconvulsive therapy,MECT)或rTMS治療達(dá)1 a者；(6)能夠配合完成神經(jīng)心理學(xué)檢查者；(7)征得患者本人或監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并癲癇、腦炎、惡性腫瘤、器官衰竭等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；(2)伴其他精神障礙或既往符合躁狂/輕躁狂診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(3)體內(nèi)有金屬植入物者；(4)有嚴(yán)重消極言行者。本研究共納入抑郁癥急性期患者94例，根據(jù)治療方法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組46例，男32例，女14例；年齡 20～59(40.24±11.09)歲，受教育年限 9～16(11.70±2.79)a，病程1～144(29.35±37.27)個(gè)月。對(duì)照組48例，男32例，女16例；年齡20～59(40.73±11.27)歲，受教育年限 9～16(12.02±3.06)a，病程1～240(27.04± 39.47)個(gè)月。2組患者的性別、年齡、受教育年限及病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組前均獲得患者本人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予帕羅西汀(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031106)治療，每日20～30 mg，口服，共治療3周。觀察組在藥物治療基礎(chǔ)上給予rTMS，應(yīng)用YRD CCY-IA型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療儀(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司)，刺激部位DLPFC，刺激頻率15 Hz，強(qiáng)度110%MT值，刺激個(gè)數(shù)30個(gè)，重復(fù)次數(shù)30次，刺激時(shí)間2 s，間歇時(shí)間28 s，每次治療時(shí)間15 min，每周5次，治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)所有入組患者均由2名精神科醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)估，參加評(píng)估的醫(yī)師經(jīng)過量表一致性培訓(xùn)，量表評(píng)定者不知道患者治療方案。(1)HAMD-24評(píng)分：分別于治療前、治療1、2、3周末，對(duì)2組患者進(jìn)行HAMD-24量表測評(píng)。HAMD-24量表包括抑郁情緒等24項(xiàng)癥狀條目，癥狀條目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法：無為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，很重為4分；或者0～2分的3級(jí)評(píng)分法：無為0分，輕～中度為1分，重度為2分。HAMD-24總分≤8分為無抑郁癥狀，8～20分為可能有抑郁癥狀，20～35分提示輕度或重度抑郁，≥35分提示有嚴(yán)重抑郁癥[9]。(2)臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重度(clinical global impression-severity，CGI-S)量表評(píng)分：分別于治療前和治療3周末，采用CGI-S量表評(píng)估2組患者病情嚴(yán)重程度，該量表采用0～7級(jí)的8分評(píng)分法，未評(píng)定為0分，正常、完全無病為1分，邊緣性精神病為2分，輕度有病為3分，中度有病為4分，明顯有病為5分，嚴(yán)重有病為6分，病情極嚴(yán)重為7分。根據(jù)患者的病情與同一研究的其他同類患者比較，做出評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高表示病情越重，CGI-S評(píng)分<4分代表輕癥，≥4分代表重癥[10]。(3)臨床療效評(píng)定：根據(jù)HAMD-24減分率對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定，減分率=(基線總分-治療后總分)/基線總分×100%，其中減分率<25%為無效，25%≤減分率<50%為好轉(zhuǎn)，50%≤減分率<75%為顯效，減分率≥75%為臨床痊愈，治療有效為臨床痊愈和顯效患者。(4)不良反應(yīng)評(píng)定：觀察2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括頭昏、惡心、口干、便秘等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后HAMD-24評(píng)分比較結(jié)果見表1。對(duì)照組和觀察組患者HAMD-24評(píng)分隨著治療時(shí)間延長顯著降低(F=206.83、308.98，P<0.001)；治療前，觀察組與對(duì)照組患者的HAMD-24評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2、3周末，觀察組患者的HAMD-24評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后HAMD-24評(píng)分比較

2.2 2組患者治療前后CGI-S評(píng)分比較結(jié)果見表2。2組患者治療3周末CGI-S評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，對(duì)照組與觀察組患者的CGI-S評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周末，觀察組患者的CGI-S評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后CGI-S評(píng)分比較

2.3 2組患者的床療效比較結(jié)果見表3。治療1周末，觀察組患者治療好轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.876，P<0.05)。治療2、3周末，觀察組患者治療有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.153、5.041，P<0.05)。治療3周末，觀察組患者臨床痊愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.055，P<0.05)。

表3 2組患者的臨床療效比較

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較對(duì)照組患者3例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)口干、便秘，2例出現(xiàn)頭昏，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%(8/48)；觀察組患者3例出現(xiàn)頭昏，2例出現(xiàn)惡心，4例患者出現(xiàn)口干、便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%(9/46)；對(duì)照組與觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.133，P>0.05)。2組患者的不良反應(yīng)均較輕微，未給予臨床處理，癥狀均有好轉(zhuǎn)。

3 討論

抑郁癥是一種普遍存在且致殘高的精神障礙，主要表現(xiàn)為情感低落、思維遲緩、精力減退、認(rèn)知功能下降等，不僅會(huì)對(duì)其人際關(guān)系、工作及其他角色功能產(chǎn)生影響，而且重度抑郁癥還具有較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，給患者及其家庭帶來沉重的思想和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。HUANG等[12]進(jìn)行的中國首次全國性精神障礙流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，抑郁癥終生患病率為3.4%。世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果顯示，全球約4.4%的人群正遭受抑郁癥的困擾，抑郁癥是造成殘疾的最主要原因之一[13]。目前，臨床上抗抑郁藥仍是治療抑郁癥急性期的主要治療手段，但抗抑郁藥物起效時(shí)間較長，往往需要2～4周，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。因此，尋找能縮短藥物起效時(shí)間的治療方法顯得尤為重要。

通常認(rèn)為，低頻rTMS可使皮質(zhì)興奮性下降，高頻rTMS可增加皮質(zhì)興奮性[14]。近年來，越來越多的研究表明，高頻rTMS具有確切的抗抑郁作用[15-16]。O′REARDON等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，將301例抑郁癥患者隨機(jī)分為TMS組(n=155)和偽TMS組(n=146)，分別給予TMS和偽TMS治療；結(jié)果顯示，TMS組患者治療4、6周末HAMD-24評(píng)分顯著低于偽刺激組。ZHANG等[18]研究報(bào)道，藥物聯(lián)合rTMS治療2周即可明顯改善抑郁癥患者的抑郁癥狀及伴隨的軀體性焦慮癥狀。胡曉月等[19]研究報(bào)道，rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療首次發(fā)病的老年抑郁癥相對(duì)于單藥治療起效較快。本研究結(jié)果顯示，治療前，觀察組與對(duì)照組患者的HAMD-24評(píng)分、CGI-S評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2患者隨著治療時(shí)間延長，HAMD-24評(píng)分和CGI-S評(píng)分均顯著降低；觀察組患者治療1、2、3周末HAMD-24評(píng)分顯著低于對(duì)照組；觀察組患者治療3周末的CGI-S 評(píng)分顯著低于對(duì)照組。而且，治療1周末觀察組患者治療好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組；治療2、3周末，觀察組患者治療有效率均顯著高于對(duì)照組；治療3周末，觀察組患者治療臨床痊愈率高于對(duì)照組。這一結(jié)果與既往研究結(jié)果相似[20-21]，進(jìn)一步證實(shí)，帕羅西汀聯(lián)合高頻rTMS治療抑郁癥急性期較單用帕羅西汀治療起效更快，高頻rTMS具有一定的增效作用，更有利于改善抑郁癥急性期患者的抑郁癥狀。此外，本研究結(jié)果顯示，在治療期間2組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且僅出現(xiàn)頭昏、惡心、口干、便秘等較輕不良反應(yīng)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未給予臨床相應(yīng)處理，癥狀自行好轉(zhuǎn)，這說明帕羅西汀聯(lián)合高頻rTMS治療抑郁癥急性期患者未增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示高頻rTMS是一種安全性較高的輔助治療，與國內(nèi)外多項(xiàng)研究研究結(jié)果一致[20-22]。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合高頻rTMS治療相對(duì)于單用帕羅西汀起效更快，更有利于改善抑郁癥急性期患者的抑郁癥狀，且具有較高的安全性。但本研究樣本量偏少，缺乏偽rTMS對(duì)照研究；另外，本研究僅為單中心研究，且隨訪研究時(shí)間偏短。因此，今后需要增加樣本量，并延長隨訪時(shí)間，設(shè)置偽rTMS 聯(lián)合藥物組，同時(shí)增加與抑郁癥治療相關(guān)的其他因素，進(jìn)一步深入探討高頻rTMS對(duì)抑郁癥急性期患者的治療效果。