孟園園，石 巖，李 瑾，馬東紅，郭明好

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

原發(fā)性膜性腎病(primary membranous nephropathy，PMN)是一種非炎癥性自身免疫性疾病，PMN 是40歲以上非糖尿病成人腎病綜合征的最常見原因[1]。血栓形成是PMN患者較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其是急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)，可嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，是導(dǎo)致患者殘疾和死亡的主要原因。一項(xiàng)針對(duì)298例腎病綜合征患者的回顧性研究顯示，靜脈血栓事件的年發(fā)病率為 1.02%，動(dòng)脈血栓形成的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.48%[2]。目前，關(guān)于PMN并發(fā)ACI的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素研究報(bào)道較少；因此，本研究通過回顧性分析PMN并發(fā)ACI患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)資料，探討PMN并發(fā)ACI相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床PMN并發(fā)ACI患者的防治提供參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年7月至2021年5月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)臨床和腎穿刺病理活檢診斷為PMN且臨床和病理資料完整的93例患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否并發(fā)ACI分為PMN并發(fā)ACI組(n=30)和PMN未并發(fā)ACI組(n=63)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)臨床和腎穿刺病理活檢確診為 PMN。(2)并發(fā)ACI患者符合2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)頭顱CT、磁共振平掃或彌散加權(quán)成像證實(shí)顱內(nèi)存在可以解釋相應(yīng)癥狀的新發(fā)梗死病灶；(3)患者的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性和慢性感染疾病；(2)合并其他部位急性血栓栓塞性疾??；(3)未控制的糖尿病和高血壓病患者；(4)妊娠患者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)EC-021-111)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集通過查閱病歷資料收集患者的臨床資料，包括：(1)患者性別、年齡及有無(wú)吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、抗凝藥物應(yīng)用史、病理分型等一般情況；(2)24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(albumin，Alb)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholestero，LDL-C)、三酰甘油(triglycerides，TG)、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)、血尿酸(uric acid，UA)、血清抗磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗體滴度等實(shí)驗(yàn)室檢查資料(于本院住院期間確診ACI 72 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查資料)；(3)腎穿刺活檢病理分期、頭部影像學(xué)表現(xiàn)等腎穿刺活檢及影像學(xué)檢查資料。

2 結(jié)果

2.1 PMN并發(fā)ACI影響因素單因素分析結(jié)果見表1。年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、既往應(yīng)用抗凝藥物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗體滴度、UA、ALB、TC與PMN并發(fā)ACI無(wú)關(guān)(P>0.05)；LDL-C、D-二聚體、血小板、TG水平與PMN并發(fā)ACI相關(guān)(P<0.05)。

表1 PMN患者并發(fā)ACI的影響因素單因素分析

2.2 PMN并發(fā)ACI影響因素多因素logistic回歸分析結(jié)果見表2。校正年齡、高血壓混雜因素后，血小板、LDL-C、血漿D-二聚體是PMN并發(fā)ACI的危險(xiǎn)因素(比值比=1.008、1.208、1.290，P<0.05)。

表2 PMN患者并發(fā)ACI的影響因素多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

PMN是一種腎臟特異性自身免疫性疾病，也是成人腎病綜合征的主要原因[5]。PMN發(fā)病率在原發(fā)性腎小球疾病中居首位，多表現(xiàn)為大量蛋白尿。PMN較為嚴(yán)重的并發(fā)癥是血栓栓塞事件的發(fā)生，從血栓形成到血栓消失，可延誤患者的治療，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，嚴(yán)重影響受累器官甚至導(dǎo)致患者死亡。栓塞部位的不同導(dǎo)致患者的預(yù)后差異較大，以腦內(nèi)動(dòng)靜脈血栓形成預(yù)后較差。PMN并發(fā)急性腦動(dòng)脈血栓事件嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。膜性腎病更易出現(xiàn)血栓栓塞事件，目前膜性腎病是否有異于其他病理類型的獨(dú)特的血栓高發(fā)原因尚不清楚；有研究表明，膜性腎病患者體內(nèi)存在抗烯醇化酶抗體，該抗體可能通過干擾纖溶過程造成患者更容易出現(xiàn)血栓栓塞事件[6]，但目前這方面沒有更深入的研究。PMN并發(fā)腦梗死的影響因素可能與單純腦梗死發(fā)生的影響因素存在差異，一方面PMN患者體內(nèi)的凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制紊亂，血液黏稠度增加；另一方面，PMN患者常合并高脂血癥、低白蛋白血癥，而具有“鎖水”功能的蛋白大量持續(xù)性漏出，導(dǎo)致纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子異常持續(xù)性增高，使血液呈高凝狀態(tài)，增加了動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。潘雪瑛等[9]研究報(bào)道，并發(fā)ACI的PMN患者相較于單純腦梗死患者具有更明顯的蛋白尿、低白蛋白血癥、四肢水腫等臨床特點(diǎn)，部分PMN患者甚至首診以ACI為臨床首發(fā)表現(xiàn)。然而，目前關(guān)于PMN并發(fā)ACI的危險(xiǎn)因素報(bào)道較少；因此，本研究通過回顧性分析PMN并發(fā)ACI患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)資料，探討PMN并發(fā)ACI相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、既往應(yīng)用抗凝藥物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗體滴度、UA、ALB、TC與PMN并發(fā)ACI無(wú)關(guān)，LDL-C、D-二聚體、血小板、TG水平與PMN并發(fā)ACI相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，高水平的D-二聚體、血小板及LDL-C是PMN并發(fā)ACI的危險(xiǎn)因素。D-二聚體是體內(nèi)纖維蛋白原經(jīng)纖溶酶溶解形成的一種特異性降解產(chǎn)物，可以激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[10]。PMN患者存在原發(fā)性和繼發(fā)性止血功能的過度活躍，二者間相互作用，其中包括低蛋白血癥致血小板對(duì)ADP反應(yīng)增強(qiáng)，且血小板表面IIb-iia 表達(dá)增加，刺激血小板的活化與聚集[11]；PMN患者由于白蛋白較低，致血漿膠體滲透壓下降，紅細(xì)胞壓積增大，血液黏滯度增加，而使血小板聚集，促進(jìn)血栓的形成[12]。血漿中LDL極易被氧化，在血漿中承擔(dān)運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇的作用，一方面，氧化的LDL沉積在血管內(nèi)壁，隨著動(dòng)脈斑塊的產(chǎn)生而蓄積；另一方面，PMN患者自身免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞被其吸收、清除LDL后變成的泡沫細(xì)胞聚集在血管壁上，而氧化的LDL可反過來促進(jìn)血管動(dòng)脈硬化的炎癥反應(yīng)及加重硬化程度?；赩irchow的血栓形成三聯(lián)癥，包括血漿高凝血癥(血漿形成血凝塊的趨勢(shì)增加)、血流變化(淤滯和湍流)和內(nèi)皮功能障礙[5,13]。因此，認(rèn)為PMN并發(fā)ACI可能與體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、凝血與抗凝血系統(tǒng)的紊亂及血管動(dòng)脈的硬化等多方面有關(guān)，而D-二聚體、血小板及LDL-C可作為判斷PMN并發(fā)ACI的標(biāo)志物。有研究報(bào)道，抗PLA2R抗體滴度與PMN的嚴(yán)重程度有關(guān)，發(fā)生腦梗死患者的抗PLA2R抗體陽(yáng)性率可高達(dá)90%[14-15]。PLA2R是存在于人腎小球足細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，與相應(yīng)的蛋白質(zhì)形成免疫復(fù)合物，沉積在腎小球上進(jìn)一步激活補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)，抗PLA2R抗體滴度高的患者蛋白尿和低白蛋白血癥程度更為嚴(yán)重[16]。劉蕾等[17]研究證實(shí)，PMN患者凝血功能障礙與血小板功能亢進(jìn)關(guān)系密切，而血小板功能亢進(jìn)與腎病綜合征狀態(tài)有關(guān)，與抗PLA2R抗體無(wú)明顯關(guān)系。本研究中PMN并發(fā)ACI患者抗PLA2R抗體滴度雖然高于PMN未并發(fā)ACI患者，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與所收集抗體滴度水平僅來源于血液標(biāo)本有關(guān)。

綜上所述，PMN并發(fā)ACI的風(fēng)險(xiǎn)較前升高，且起病較為隱匿，容易被忽視。血漿中高水平D-二聚體、血小板、LDL-C可能是PMN患者發(fā)生ACI的獨(dú)立影響因素，臨床上對(duì)具有高危因素的PMN患者應(yīng)早期監(jiān)測(cè)血生物化學(xué)指標(biāo)變化，做到早期診斷、強(qiáng)化治療，避免ACI的發(fā)生。但本研究主要是對(duì)患者住院期間的資料進(jìn)行分析，且部分患者出現(xiàn)不典型癥狀時(shí)未行影像學(xué)檢查，可能造成PMN并發(fā)ACI患者的漏檢。