許議丹，嚴(yán)振濤，王妍萱，趙志磊，王雪瑤，伍昭婷，馬建軍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院國(guó)際教育學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；4.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科,廣東 汕頭 515041；5.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)室,河南 新鄉(xiāng) 453003)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)是妊娠晚期特有的致命性少見(jiàn)疾病，通常發(fā)生在妊娠晚期、產(chǎn)后初期，少見(jiàn)于妊娠早期、中期[1]。AFLP發(fā)病快，常發(fā)展為急性肝衰竭，嚴(yán)重危及母嬰生命。截至2020年，AFLP孕產(chǎn)婦病死率達(dá)12%～18%，胎兒病死率約20%[2]。妊娠期高血壓疾病和胎兒生長(zhǎng)受限是中國(guó)人群發(fā)生AFLP的危險(xiǎn)因素[3]。AFLP患者可并發(fā)多種嚴(yán)重疾病，早期確診、適時(shí)終止妊娠可以顯著降低母嬰病死率。目前，AFLP的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。甚于此，本文綜述了AFLP的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療措施，以期為AFLP的臨床治療及預(yù)后改善提供參考。

1 AFLP發(fā)病機(jī)制

1.1 胎兒脂肪酸氧化缺陷(fatty acid oxidation defects,FAOD)AFLP的發(fā)生機(jī)制與FAOD相關(guān)。FAOD可能由多種遺傳和獲得性因素誘發(fā)，其中最常見(jiàn)的是胎兒的長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶(long chain 3 hydroxyl coenzyme A dehydrogenase,LCHAD)缺乏。胎兒的LCHAD缺乏使脂肪酸代謝中間產(chǎn)物累積并進(jìn)入母體循環(huán)，被母體肝臟吸收進(jìn)而引起肝細(xì)胞微泡性脂肪浸潤(rùn)，活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，最終引起AFLP[4]。有研究表明，編碼線粒體功能蛋白的基因G1528C突變和基因E474Q突變可能是LCHAD缺乏和AFLP發(fā)展的原因[2]。此外，參與脂肪酸氧化的其他酶缺乏也有可能引起AFLP[5]。KOMURA等[6]提出饑餓應(yīng)激可能是妊娠中期AFLP發(fā)生的原因，饑餓會(huì)使胎兒脂肪代謝加快，使肝毒性脂肪酸流入母體循環(huán)導(dǎo)致AFLP的早期表現(xiàn)；但尚缺乏基因檢測(cè)和AFLP患者血清中胎兒來(lái)源肝毒性脂肪酸的有效證據(jù)。

1.2 氧化應(yīng)激ROS介導(dǎo)的線粒體凋亡是AFLP的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。AFLP患者體內(nèi)脂肪酸水平升高，肝細(xì)胞過(guò)度攝取脂肪酸，誘導(dǎo)ROS的表達(dá)，ROS的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)觸發(fā)線粒體脫氧核糖核酸突變，破壞線粒體膜電位，激活線粒體通路中的半胱氨酸蛋白酶-3，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡[7]。KARGARZADEH等[8]研究發(fā)現(xiàn)，含有超氧化物歧化酶等抗氧化特性的螺旋藻對(duì)AFLP雌性小鼠有積極的治療作用。

1.3 妊娠期激素變化妊娠期母體孕激素和雌激素的變化可能會(huì)改變線粒體氧化能力，使激素敏感脂肪酶活性增加及胰島素抵抗，導(dǎo)致三酰甘油水平升高并在母體血液中分解為游離脂肪酸，游離脂肪酸進(jìn)入胎盤(pán)后通常被脂肪酶代謝，當(dāng)胎兒脂肪組織及胎盤(pán)代謝受阻時(shí)，大量積累的脂肪代謝中間產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用[4,9]。在此基礎(chǔ)上，如果患者存在感染、子癇前期等則較容易誘發(fā)AFLP[10]。

1.4 其他某些病原微生物的感染也可能與AFLP的發(fā)生有關(guān)。GASPARI等[11]提出，單純皰疹病毒、鉤端螺旋體感染可導(dǎo)致AFLP。FUKUSHIMA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒感染可引起肝臟灶性炎癥和非特異性炎癥，進(jìn)而促進(jìn)AFLP的發(fā)生。藥物也可誘發(fā)AFLP，如在妊娠期使用四環(huán)素可導(dǎo)致肝臟合成蛋白障礙而致脂肪代謝紊亂[13]。

2 AFLP的診斷

2.1 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查在AFLP病程初期，患者常表現(xiàn)為非特異性消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、進(jìn)行性黃疸、多飲多尿等，罕見(jiàn)皮膚瘙癢，但部分患者早期可能無(wú)癥狀或以上非特異性臨床癥狀比較輕微，易誤診為胃腸炎[2-3,14-15]。此外，疲勞和冷食偏好是容易被忽視的癥狀[3]。因此，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在早期尤為重要。AFLP患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要取決于肝臟損傷的程度，包括血清轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、膽紅素、氨和尿酸水平升高，以及白細(xì)胞升高和血小板水平進(jìn)行性降低[15]。因此，要準(zhǔn)確診斷AFLP需要結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前，AFLP的早期診斷缺少特異性的無(wú)創(chuàng)診斷識(shí)別試驗(yàn)。如果AFLP孕婦產(chǎn)后肝功能沒(méi)有恢復(fù)正常，可進(jìn)行肝活檢輔助診斷。肝活檢是診斷AFLP 的金標(biāo)準(zhǔn)，特別是可明確診斷早期輕型AFLP[16-17]。AFLP組織學(xué)檢查常顯示為油紅染色的肝小葉第三區(qū)(小葉中央?yún)^(qū))有微泡性脂肪變性[10]。因?yàn)楦位顧z是侵入性檢查，存在導(dǎo)致腹腔內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，所以在臨床上需謹(jǐn)慎使用。肝臟超聲和計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)技術(shù)已被臨床廣泛應(yīng)用，但由于CT的輻射可能會(huì)對(duì)母胎造成傷害，因此，實(shí)際操作中更傾向于超聲診斷[18]。CHATEL等[19]研究證實(shí)，磁共振(magnetic resonance，MR)可以無(wú)創(chuàng)檢測(cè)出AFLP患者的短暫肝脂肪變性，MR被認(rèn)為是檢測(cè)和準(zhǔn)確定量肝臟脂肪變性的敏感技術(shù)。此外，Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)可普遍用于AFLP的臨床診斷[20]。Swansea標(biāo)準(zhǔn)在診斷微囊性脂肪變性方面具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，可作為AFLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不能用于早期診斷[17]。

2.3 鑒別診斷在臨床實(shí)踐中，AFLP需要與肝病并發(fā)癥如子癇前期、HELLP綜合征、肝內(nèi)膽汁淤積征等疾病進(jìn)行鑒別診斷。對(duì)于出現(xiàn)胃腸癥狀的肝病晚期患者，應(yīng)始終考慮發(fā)生AFLP的可能性。ZHONG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合胃腸道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶含量、膽汁酸含量、活化凝血酶原時(shí)間或凝血酶原時(shí)間、膽紅素含量指標(biāo)診斷AFLP的敏感度為97.6%，特異度為97.1%。轉(zhuǎn)氨酶、肝功能、凝血功能檢測(cè)是鑒別AFLP與其他類似疾病的較好方法，通過(guò)低血糖、組織病理學(xué)等特征性病變可將AFLP與HELLP綜合征等其他妊娠期常見(jiàn)疾病進(jìn)行鑒別[9]。此外，TROTTMANN 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AFLP妊娠患者比HELLP綜合征妊娠患者可溶性fms樣酪氨酸激酶1(soluble fms like tyrosine kinase l,sFlt1)水平高；血清中胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PLGF)的水平僅在HELLP綜合征妊娠患者中下降，而在AFLP綜合征妊娠患者中沒(méi)有明顯降低。因此，s-Flt1水平雖然不是AFLP的一個(gè)關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可作為參考指標(biāo)便于臨床做出更準(zhǔn)確的診斷。

3 AFLP的治療

3.1 終止妊娠目前，臨床普遍認(rèn)為只要患者被確診為AFLP，無(wú)論病情輕重緩急均應(yīng)立即終止妊娠。有研究表明,患者確診為AFLP 48 h內(nèi)及時(shí)終止妊娠臨床效果較好，分娩后一般在3～4 d內(nèi)可達(dá)到臨床恢復(fù)，但實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的異?？赡艹掷m(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間[22]。AFLP患者終止妊娠的分娩方式取決于多種因素，包括胎兒狀態(tài)、母體狀態(tài)和引產(chǎn)成功率。目前缺乏足夠數(shù)據(jù)說(shuō)明哪種分娩方法與低出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。若AFLP患者引產(chǎn)后24 h內(nèi)不能順利完成陰道分娩，或擔(dān)心產(chǎn)婦或胎兒失代償快速進(jìn)展，則建議剖宮產(chǎn)。

3.2 麻醉與鎮(zhèn)痛神經(jīng)軸麻醉是產(chǎn)婦分娩的主要麻醉方式，而全身麻醉可能是伴有嚴(yán)重凝血功能障礙患者的最佳選擇[14]。但全身麻醉可能會(huì)加重伴有肝性腦病患者的病情[23]。對(duì)于AFLP患者分娩麻醉方式的選擇目前尚未明確，在選擇麻醉方式時(shí)需根據(jù)患者肝功能和凝血功能障礙程度制定個(gè)體化治療方案。

術(shù)后鎮(zhèn)痛是AFLP患者護(hù)理的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。使用鎮(zhèn)痛藥物時(shí)需警惕對(duì)AFLP患者肝功能的影響。目前普遍認(rèn)為腹橫平面阻滯(transverse abdominal plane,TAP)是剖宮產(chǎn)術(shù)后安全有效的鎮(zhèn)痛方法，可避免產(chǎn)生肝毒性[24]。NAIDU等[25]對(duì)AFLP患者行TAP后，患者發(fā)生了麻醉全身毒性反應(yīng)，這可能與疼痛閾值降低有關(guān)。目前，對(duì)于TAP的鎮(zhèn)痛作用尚存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)TAP鎮(zhèn)痛的安全性和可靠性。

3.3 多學(xué)科聯(lián)合治療AFLP患者常出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、肝性腦病、低血糖、多重感染和敗血癥等嚴(yán)重危及患者生命的并發(fā)癥，因此需要聯(lián)合內(nèi)科、感染科、產(chǎn)科、重癥加強(qiáng)護(hù)理病房等治療。AFLP患者手術(shù)過(guò)程中需保證患者有充足的熱量，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)低鉀血癥、堿中毒等指征，維持患者水、電解質(zhì)的平衡，因此需要多學(xué)科聯(lián)合治療。AFLP患者因肝內(nèi)巨噬細(xì)胞受損，機(jī)體免疫力降低，所以易誘發(fā)感染。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AFLP合并MODS或克雷白肺炎血源性感染的孕婦，在快速血培養(yǎng)和聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的基礎(chǔ)上使用抗生素個(gè)體化治療，可預(yù)防因多重感染和敗血癥導(dǎo)致的病情加重[26]。胰腺炎通常發(fā)生在AFLP患者腎功能和肝功能障礙之后，為防止胰腺炎進(jìn)一步惡化，選擇腸外營(yíng)養(yǎng)作為AFLP患者的首選治療方法[1]。但越來(lái)越多的證據(jù)開(kāi)始支持早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，其可維持腸道通透性，減少腸道感染[27]。AFLP兼有肝性腦病者應(yīng)及時(shí)給予去氨去脂類藥物及充足的營(yíng)養(yǎng)，并促進(jìn)有毒物質(zhì)排出。凝血功能障礙是AFLP患者普遍存在且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，需要大量的血液和血液制品且采用大量輸血方案治療，臨床上常常采用成分輸血以快速有效地補(bǔ)充缺乏的凝血因子，改善癥狀[28]。王梅[29]研究發(fā)現(xiàn)，相較于單獨(dú)的基礎(chǔ)治療，聯(lián)合小劑量肝素治療可明顯改善AFLP患者凝血功能和妊娠結(jié)局。此外，AFLP伴凝血功能障礙患者可發(fā)生產(chǎn)后血尿，應(yīng)先進(jìn)行連續(xù)膀胱沖洗后再糾正凝血障礙[30]。

3.4 人工肝支持治療在AFLP患者及時(shí)終止妊娠后，除了常規(guī)的藥物治療，常采用人工肝支持治療以改善患者肝功能，促進(jìn)產(chǎn)后恢復(fù)。人工肝支持治療主要包括血液透析/濾過(guò)、血漿置換(plasma exchange,PE)、血漿灌流、持續(xù)性血液凈化等，其中PE臨床應(yīng)用最廣泛。PE可通過(guò)清除內(nèi)毒素蛋白、提高血管內(nèi)容量、補(bǔ)充凝血因子、維持酸堿平衡等，促進(jìn)AFLP患者肝臟和腎臟的恢復(fù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間、降低病死率[31]。張健[32]研究發(fā)現(xiàn)，接受PE治療的AFLP患者的白細(xì)胞數(shù)量、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率低于未經(jīng)過(guò)PE治療的患者。PE一般用于其他常規(guī)強(qiáng)化治療失敗后的晚期和復(fù)雜AFLP患者，PE可能在AFLP早期無(wú)法發(fā)揮治療作用[33]。目前，對(duì)于PE治療的時(shí)機(jī)暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化指南。朱華丹等[34]研究提出，SOFA評(píng)分對(duì)PE的治療時(shí)機(jī)具有一定的指導(dǎo)意義，當(dāng)SOFA評(píng)分達(dá)4～9分時(shí)進(jìn)行PE治療的效果最佳。

臨床上除了使用單一的人工肝支持治療外，對(duì)多器官功能障礙且不能在短時(shí)間內(nèi)終止妊娠以及預(yù)后狀況較差的AFLP患者常采用人工肝聯(lián)合支持治療。人工肝聯(lián)合支持治療可縮短AFLP患者產(chǎn)后恢復(fù)期，在一定程度上彌補(bǔ)了單一采用人工肝支持治療的不足。DING等[35]提出，在早期常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上，采用PE聯(lián)合血漿灌流的方法對(duì)阻止或逆轉(zhuǎn)AFLP進(jìn)展有一定效果，但仍需更大規(guī)模的研究來(lái)證明該方法的有效性。GUO等[36]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PE聯(lián)合雙重血漿分子吸附可以提高人工肝治療急性肝衰竭的短期有效率(28 d)，特別是對(duì)于輕度急性肝衰竭患者。黃鵬等[37]研究報(bào)道，實(shí)施PE聯(lián)合雙重血漿分子吸附治療可降低AFLP患者炎癥介質(zhì)、膽紅素水平，改善凝血功能。TANG等[38]研究發(fā)現(xiàn)，采用PE聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)可有效治療AFLP伴急性腎衰竭患者，阻止其發(fā)展為慢性腎衰竭。人工肝聯(lián)合支持治療可有效改善AFLP患者預(yù)后，但目前尚缺乏不同聯(lián)合治療方案與AFLP患者預(yù)后結(jié)局關(guān)系的報(bào)道。

3.5 肝移植AFLP引起的暴發(fā)性肝衰竭通常是可逆的，患者可能在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)正常肝功能；但如果肝功能惡化，可能是并發(fā)膿毒癥或缺氧缺血性肝損傷的跡象。目前，關(guān)于AFLP患者進(jìn)行肝移植的臨床條件和預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，筆者推測(cè)肝移植可能適用于終止妊娠后仍并發(fā)肝性腦病、代謝性酸中毒、凝血功能障礙或者肝臟壞死伴有肝破裂的嚴(yán)重AFLP患者。KUSHNER等[39]研究發(fā)現(xiàn)，AFLP患者在肝移植后可出現(xiàn)持續(xù)的肝臟炎癥，且可能有移植物存活率下降的趨勢(shì)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，AFLP是一種發(fā)病率低、病死率高、預(yù)后較差的疾病。妊娠早期及時(shí)診斷、圍生期給予支持治療、盡快終止妊娠對(duì)AFLP的防治具有重要意義。對(duì)于一些特殊治療措施如PE和肝移植等的治療時(shí)機(jī)、適應(yīng)證仍有待進(jìn)一步明確。AFLP患者臨床表現(xiàn)多樣且不典型，易與肝內(nèi)膽汁淤積癥、HELLP綜合征等妊娠期常見(jiàn)疾病相混淆，臨床上準(zhǔn)確診斷AFLP有一定的難度。Swansea標(biāo)準(zhǔn)雖然診斷敏感度高但特異度低，不適宜用于AFLP早期診斷，因此未來(lái)還需探索特異度較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)。