李 慧，胡恒釗

(1.皖南醫(yī)學(xué)院機(jī)能學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心，安徽 蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

白花丹是分布在我國廣東、廣西、云南等南方地區(qū)的民間常用草藥[1-2]，其主要活性成分有萘醌類、香豆素類、有機(jī)酸類、甾體類、酚類。白花丹素是從白花丹根部提取的一種天然萘醌。文獻(xiàn)報(bào)道白花丹素在腫瘤、炎性反應(yīng)、脊髓損傷等方面均有一定作用[3-4]。本文就白花丹素的藥理作用進(jìn)行探討。

1 抗炎作用

Mahmoud等研究[5]發(fā)現(xiàn)白花丹素可有效抑制脂多糖(LPS)刺激的佛波酯(PMA)誘導(dǎo)的人THP-1巨噬細(xì)胞中關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子蛋白[白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-1β、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6]的產(chǎn)生和分泌。Messeha等研究[6]發(fā)現(xiàn)白花丹素還可減少LPS 激活的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-1α、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-12 p40/p70、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-5、MCP-1和IL-6的表達(dá)，且白花丹素在抑制一氧化氮產(chǎn)生方面比選擇性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑1-亞氨基乙基(L-N6-)L-NIL(賴氨酸)有效>30 倍。Zheng等發(fā)現(xiàn)白花丹素可預(yù)防人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中IL-1β誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)并預(yù)防小鼠骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[7]，這可能與白花丹素抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減少NO、前列腺素-2(PGE2)、iNOS、環(huán)氧化酶(COX)-2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-3和 MMP-13的表達(dá)，減少人骨關(guān)節(jié)炎(OA)軟骨細(xì)胞中聚集蛋白聚糖和膠原蛋白-Ⅱ的降解有關(guān)。劉玉等研究[8]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過降低蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化程度而降低人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖活力并誘導(dǎo)其凋亡。劉昌明等研究[9]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過抗炎、抗氧化，激活NLRP3/P13K/AKT/NF-kB通路而減輕IgA腎損傷。Wang等研究[10]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體內(nèi)降低輔助性T細(xì)胞17(Th17)并改善重組人調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)，并在體外Th17 極化條件下增加Tregs，通過調(diào)節(jié)Treg/Th17 細(xì)胞失衡和關(guān)節(jié)勻漿上清液和血清中促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)而改善膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。

Wang等研究[11]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制炎性和膠原蛋白的產(chǎn)生來保護(hù)肝臟免受暴發(fā)性肝衰竭和慢性肝纖維化。

2 抗氧化作用

Gupta等報(bào)道[12]白花丹素作為維生素K3類似物，可通過抑制氧化應(yīng)激和炎性來改善瘧疾發(fā)病機(jī)制。Chu等報(bào)道[13]白花丹素可顯著降低暴露于過氧化氫的髓核細(xì)胞中活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化及TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的水平，提高谷胱甘肽(GSH)含量，以及過氧化氫酶 (CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px) 的活性、抑制caspase-9及caspase-3的活性，并下調(diào)哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達(dá)和上調(diào)核因子E2相關(guān)因子-2(Nrf-2)表達(dá)，從而減弱過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，保護(hù)髓核細(xì)胞。此外，Zhang等報(bào)道[14]白花丹素可保護(hù)Wistar大鼠免受SCI誘導(dǎo)的脊髓損傷，其可能與白花丹素減少脊髓損傷誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β表達(dá)，降低脊髓損傷誘導(dǎo)的活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化物水平，增強(qiáng)抗氧化狀態(tài)來減輕氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)核 Nrf-2 和 NF-κB表達(dá)有關(guān)。余驍?shù)葓?bào)道[15]白花丹素可減輕β-淀粉樣蛋白片段25～35(Aβ25～35)誘導(dǎo)的SK-N-SH細(xì)胞建立的阿爾茨海默病模型的細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激損傷，其主要機(jī)制可能與上調(diào)miR-499a-5p表達(dá)有關(guān)。Zhang等研究[16]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)衍生的ROS 激活的NLRP3炎性體減輕人SH-SY5Y 細(xì)胞中氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧誘導(dǎo)的損傷。Wang等報(bào)道[17]白花丹素通過Nrf-2信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的心臟保護(hù)作用。Wang等報(bào)道[18]白花丹素通過調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng)和Nrf-2信號(hào)傳導(dǎo)來防止Aβ25-35誘導(dǎo)的毒性過程中的氧化還原狀態(tài)和炎性反應(yīng)激活。

3 抗纖維化作用

Lee等發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的促纖維化靶基因表達(dá)和成纖維細(xì)胞系的增殖從而改善博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[19]。Shi等還發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad和Akt/mTOR通路減輕大鼠創(chuàng)傷性氣管狹窄并抑制肺成纖維細(xì)胞增殖和分化[20]。Chen等發(fā)現(xiàn)白花丹素對(duì)四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化及重組人肝素表皮結(jié)核性生長因子(HB-EGF)誘導(dǎo)的大鼠肝星狀細(xì)胞系(HSC-T6)均有抑制作用，其作用機(jī)制可能與白花丹素抑制表皮生長因子受體(EGFR)磷酸化減STAT3的活化有關(guān)[21]。謝議鳳等報(bào)道白花丹素在體內(nèi)可以抑制TGF-β1、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、纖維黏連蛋白(FN)的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，從而改善腎纖維化[22]。

4 抗腫瘤作用

Sameni等研究[23-24]發(fā)現(xiàn)白花丹素在MDA-MB-231和MCF-7兩種人乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性以及細(xì)胞周期停滯、DNA 損傷、細(xì)胞凋亡以及端粒和端粒酶活性的抑制并誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)空泡化和細(xì)胞周期G2/M通過抑制蛋白酶體和破壞巰基穩(wěn)態(tài)來抑制MDA-MB-231細(xì)胞。Sakunrangsit等研究[25]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過靶向Wnt/β-catenin通路抑制內(nèi)分泌耐藥乳腺癌中的癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞、血管生成并抑制細(xì)胞增殖和侵襲。 Zhong等研究[26]發(fā)現(xiàn)白花丹素還通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)/CXCR4-CXCR7 軸抑制肝細(xì)胞癌血管生成。Li等還研究[27]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過抑制SIVA/mTOR信號(hào)通路來抑制肝癌的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Rajendra等研究[28]發(fā)現(xiàn)極低濃度的白花丹素(2.5 μmol/L)可通過線粒體膜電位喪失和半胱天冬酶活化有效誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，且誘導(dǎo)高水平的細(xì)胞死亡。Yin等研究[29]發(fā)現(xiàn)白花丹素可通過調(diào)節(jié)p38 MAPK 和PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的p53/GLUT1/MMP2 通路而產(chǎn)生抗舌鱗狀細(xì)胞癌 (TSCC) 活性。Shen等研究[30-32]發(fā)現(xiàn)白花丹素還具有抗骨肉瘤活性，其機(jī)制與抑制Ezrin、p-Ezrin，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和MMP-2/9基因和蛋白表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平和激活線粒體途徑有關(guān)。Checker等研究[33]發(fā)現(xiàn)白花氮素可通過增加氧化應(yīng)激、半胱天冬酶活性和線粒體膜電位喪失誘導(dǎo)小鼠和人類 T 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系的凋亡。Binoy等報(bào)道[34]白花丹素誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)空泡化和細(xì)胞周期G2到M停滯，導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞(HeLa)細(xì)胞活力降低，這與抑制蛋白酶體和破壞巰基穩(wěn)態(tài)有關(guān)。Joo等研究[35]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過上調(diào)胃癌細(xì)胞中SHP1的表達(dá)和抑制JAK2/STAT3通路，是細(xì)胞生長、遷移、侵襲和凋亡的潛在調(diào)節(jié)劑。劉方方等研究[36]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體內(nèi)外對(duì)Lewis肺癌均有一定的抑制作用，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、VEGF蛋白的表達(dá)有關(guān)。Jiang等研究[37]發(fā)現(xiàn)白花丹素在體外和體內(nèi)對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)揮有效的抗腫瘤活性，其機(jī)制與促進(jìn)ROS產(chǎn)生，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低NSCLC 癌細(xì)胞中ADP-核糖基化因子1(ARF1)的表達(dá)水平有關(guān)。Panda等研究[38]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過增強(qiáng)活性氧的生成促進(jìn)對(duì)吉非替尼敏感和耐藥的A549肺癌細(xì)胞系中線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Alharbi等研究[39]發(fā)現(xiàn)白花丹素作為一種氧化應(yīng)激劑，通過調(diào)節(jié)NKA的活性而顯示出抗犬癌活性。孫歡研究發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制直腸癌增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與減少Glut-1、MMP-2的表達(dá)有關(guān)[40]。白利容等研究[41]發(fā)現(xiàn)白花丹素對(duì)喉鱗癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲有一定的抑制作用，其機(jī)制可能與下調(diào)LINC01615表達(dá)有關(guān)。Zhang等研究[42]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路在子宮內(nèi)膜癌中誘導(dǎo)Ishikawa細(xì)胞周期停滯、自噬和細(xì)胞凋亡。Cao等研究[43]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過阻斷 STAT3-PLK1-AKT 信號(hào)通路抑制食管癌細(xì)胞的增殖和存活。Alem等研究[44]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過作用于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路及其相關(guān)基因，對(duì)黑色素瘤癌細(xì)胞具有抗侵襲和抗轉(zhuǎn)移作用。

5 抗糖尿病作用

Sunil等發(fā)現(xiàn)白花丹素可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)易位并有助于葡萄糖穩(wěn)態(tài)[45]。Yong等發(fā)現(xiàn)白花丹素還可以通過阻斷包括NOX4信號(hào)傳導(dǎo)在內(nèi)的途徑改善糖尿病腎病[46]。雷靜文等發(fā)現(xiàn)白花丹素可減輕高糖高脂飲食小鼠肝臟脂肪含量，維持脂肪代謝，抑制肝臟糖異生[47]。

6 其他藥理作用

此外，白花丹素除了抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用外，還具有多種藥理作用。Li等研究[48]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過調(diào)節(jié)心臟生物標(biāo)志物、抗氧化劑和細(xì)胞凋亡信號(hào)減輕多柔比星誘導(dǎo)的大鼠心臟毒性。Pai等研究[49]發(fā)現(xiàn)白花丹素通過抑制胰脂肪酶和脂肪細(xì)胞分化發(fā)揮抗肥胖作用。Periasamy等研究[50]發(fā)現(xiàn)白花素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性。Shao等研究[51]發(fā)現(xiàn)白花丹素可以改善傷口愈合活性，并可以作為一種有效的抗糖尿病和抗炎劑。葉瑩等研究[52]發(fā)現(xiàn)白花丹素可抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激的損傷，進(jìn)而可以減少細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制NF-κB、Nrf-2、COX-2、血紅素氧合酶-1(HO-1)和Caspase-3蛋白表達(dá)有關(guān)。此外，白花丹素還可用于治療沙眼，結(jié)膜病等眼科疾病[53]。