劉 霞，王 艷，江華維，任玉玲，陳 晨

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是一種影響視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域，導(dǎo)致中心視力進行性喪失的疾病，也是50歲以上老年人視力下降甚至失明的主要原因之一[1]。2015年全球失明人口所有年齡段失明原因中ARMD排第四位，在導(dǎo)致中重度視力障礙原因中排第三位(僅次于屈光不正和白內(nèi)障)，在人口老齡化地區(qū)ARMD的致盲比例更高[2]。ARMD分為干性ARMD和濕性ARMD，前者的主要表現(xiàn)是黃斑區(qū)玻璃膜疣形成和地圖樣萎縮，后者的主要表現(xiàn)是脈絡(luò)膜新生血管形成[3]。視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞是位于視網(wǎng)膜最外層的單層六角形細(xì)胞，富含色素顆粒，且具有極性。RPE功能失調(diào)與ARMD關(guān)系密切[4]。目前ARMD的發(fā)病機制尚未完全闡明，但大量研究發(fā)現(xiàn)多種危險因素介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在該病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文就內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中的生理作用及其在ARMD發(fā)病機制中的研究進展作一綜述。

1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)一種特殊的膜性細(xì)胞器，承擔(dān)著跨膜蛋白和分泌蛋白的合成、折疊、組裝、修飾的任務(wù)，同時也是脂肪、甾體合成以及Ca2+儲存的主要場所[5]。蛋白折疊是一個非常容易出錯的過程，Ca2+水平失調(diào)、蛋白合成水平提高、持續(xù)的氧化應(yīng)激、營養(yǎng)物質(zhì)過多或限制、毒素刺激、缺氧、基因突變等因素均可影響蛋白的正常折疊或運輸，導(dǎo)致大量未折疊蛋白和/或錯誤折疊蛋白積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，此種狀態(tài)即稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)[6]。此時，細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生適應(yīng)性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)——未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。如果強烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)存在，動態(tài)平衡難以恢復(fù)，將啟動細(xì)胞凋亡程序清除受損細(xì)胞來保護機體[7]。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的UPR

UPR主要通過三種跨膜蛋白激活信號級聯(lián)反應(yīng)：活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)，蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase-1ike ER kinase，PERK)以及肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)。生理條件下，這三種跨膜蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)部分均與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)結(jié)合，處于非活化狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，GRP78解離引起跨膜蛋白的活化，啟動UPR[8-9](圖1)。

圖1 UPR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制示意圖。

2.1IRE1介導(dǎo)的UPR IRE1是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種跨膜激酶，存在于所有真核生物中，結(jié)構(gòu)非常保守[10]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，IRE1與GRP78解離，通過自身磷酸化而激活其核酸內(nèi)切酶功能[11]。轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白1(X box-binding protein 1, XBP1)的mRNA是其底物。IRE1從XBP1的mRNA上剪掉一個26堿基對的片段，該mRNA兩個斷端重新連接后，其編碼蛋白發(fā)生改變，表達剪切型XBP1(XBP1s，XBP1的活性形式)。XBP1s進入細(xì)胞核，增強其下游基因表達，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的折疊和運輸、磷脂生物合成以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的蛋白降解，從而增強細(xì)胞對環(huán)境變化的適應(yīng)性[12]。另一方面，IRE1的核酸酶活性能裂解多種RNA，從而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA豐度和蛋白折疊負(fù)荷，這一過程稱為受調(diào)節(jié)的IRE1依賴的裂解(regulated IRE1-dependent decay，RIDD)。RIDD可以裂解大量位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞漿的mRNA、核糖體RNA和小RNA，在調(diào)控葡萄糖代謝、炎癥、凋亡等過程中起著重要的生物學(xué)作用[13]。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無法緩解，IRE1將激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。

2.2PERK介導(dǎo)的UPR 同IRE1一樣，PERK也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的跨膜蛋白，與GRP78解離后，通過自身磷酸化而激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，激活的PERK在Ser51處磷酸化真核翻譯起始因子2(eukaryotic translation initiation factor 2, eIF2)的α亞基。磷酸化的eIF2α抑制總體蛋白翻譯，從而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白負(fù)荷，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。另一方面，磷酸化的eIF2α可特異性增加轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4, ATF4)的翻譯。ATF4進入細(xì)胞核，促進細(xì)胞存活相關(guān)基因的表達，激活自噬、抗氧化反應(yīng)，維持蛋白的合成和運輸。C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)是一個前凋亡因子，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時被ATF4激活，通過抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的轉(zhuǎn)錄并增加死亡受體5(death receptor 5,DR5)的基因表達，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14-15]。

2.3ATF6介導(dǎo)的UPR ATF6是一種Ⅱ型跨膜蛋白，包含亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，ATF6與GRP78解離，再與外殼蛋白Ⅱ(COPⅡ)復(fù)合物相互作用被轉(zhuǎn)運到高爾基體，然后被S1P和S2P兩種蛋白酶切割為兩部分，釋放出穩(wěn)定的bZIP轉(zhuǎn)錄因子ATF6-N。ATF6-N進入細(xì)胞核，參與轉(zhuǎn)錄因子CHOP、XBP1表達的調(diào)控，激活與蛋白折疊相關(guān)的基因表達，幫助恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊的動態(tài)平衡[16-17]。ATF6的轉(zhuǎn)運與激活是受到高度調(diào)控的過程，該過程與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白18(ERp18)相關(guān)。ERp18是一種氧化還原酶，它介導(dǎo)ATF6與GRP78的離解，并調(diào)節(jié)ATF6轉(zhuǎn)出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的過程。ERp18缺失時，ATF6無法被S1P或S2P蛋白酶正確切割，因而不能產(chǎn)生其活性形式ATF6-N[18]。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與ARMD

Lenox等[19]研究發(fā)現(xiàn)，正常老化視網(wǎng)膜中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致UPR激活，氧化應(yīng)激和炎癥信號增加。各種危險因素(如年齡、吸煙、光損傷等)都可以在視網(wǎng)膜中引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致ARMD的發(fā)生發(fā)展[20-21]。接下來將從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激、炎癥、自噬、細(xì)胞凋亡、血管生成和RPE分泌蛋白失衡的相互作用來介紹內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與ARMD發(fā)病機制的關(guān)系。

3.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是ARMD發(fā)生發(fā)展中最重要的機制。生理情況下，活性氧(reactive oxygen species，ROS)對于正常細(xì)胞功能維持是必要的，而吸煙、高脂飲食等危險因素將刺激細(xì)胞產(chǎn)生過多ROS，損傷細(xì)胞蛋白和DNA，損害細(xì)胞生理功能[22]。RPE細(xì)胞具有強大的抗氧化能力，其中NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2，Nrf2)是對抗氧化應(yīng)激最重要的調(diào)節(jié)分子。Nrf2是一種bZIP轉(zhuǎn)錄因子，它能與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response elements, ARE)結(jié)合，激活一系列含有ARE的抗氧化基因，對ROS誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡有保護作用[23-24]。Nrf2基因敲除的小鼠表現(xiàn)出玻璃膜疣樣沉積、脂褐質(zhì)堆積、自發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管等與人類ARMD相似的表型[25]。在ARMD中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激有較多的交互作用。Cullinan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2是PERK的直接底物，PERK可以磷酸化Nrf2，使其與抑制蛋白Keap1離解，進入細(xì)胞核。由此可見，PERK通路雖然通過eIF2α/ATF4/CHOP信號誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，卻通過Nrf2信號保護細(xì)胞生存。He等[27]發(fā)現(xiàn)，ATF4可以與Nrf2形成二聚體，共同調(diào)節(jié)抗氧化酶血紅素加氧酶1(Heme oxygenase-1, HO-1)的表達。而我們之前的研究[28]發(fā)現(xiàn)XBP1對Nrf2有調(diào)節(jié)作用，在ARPE-19細(xì)胞中過表達剪切型XBP1后，Nrf2的水平也增加；在RPE特異性XBP1基因敲除的小鼠，Nrf2的表達也顯著降低。這些研究證明，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以影響氧化應(yīng)激的關(guān)鍵分子Nrf2，進而影響細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥玻璃膜疣位于RPE與Bruch膜之間，是ARMD的典型體征。玻璃膜疣的成分包含很多炎癥相關(guān)物質(zhì)，包括補體成分、免疫球蛋白、人類白細(xì)胞抗原和急性時相蛋白等，這證明炎癥與ARMD密切相關(guān)[29]。有學(xué)者[30]提出ARMD發(fā)生的兩級模型假設(shè)：第一級是人眼在光、吸煙、衰老等危險因素作用下，各種損傷分子如補體因子、白細(xì)胞介素等不斷積累。第二級是這些損傷分子誘發(fā)的炎癥宿主反應(yīng)。這種(無菌性)炎癥反應(yīng)造成細(xì)胞和組織的額外損傷，最終發(fā)展為ARMD。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，IRE1信號通路可以使核因子κB抑制蛋白IκB(I kappa B Proteins)降解，從而激活核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)。PERK-eIF2α通路則減少IκB的蛋白翻譯，使得NF-κB得以入核。NF-κB通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和血管生成因子的轉(zhuǎn)錄在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。UPR的另一條通路，ATF6，可以激活急性時相反應(yīng)[31-32]，活化的ATF6在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)急性時相蛋白的基因轉(zhuǎn)錄。Kheitan等[33]通過構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction，PPI)網(wǎng)絡(luò)對ARMD中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥的相互關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥交叉作用相關(guān)度最高的通路。MAPK信號通路通過對不同刺激的磷酸化反應(yīng)來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，如通過JNK和p38/MAPK的活化來調(diào)節(jié)RPE細(xì)胞的凋亡。由此可見，ARMD中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥常常同時存在而相互影響。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬功能障礙自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的降解過程，將非必須或已損害的細(xì)胞成分降解來為細(xì)胞供能，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡[34]。研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加，RPE自噬能力逐漸下降，光感受器外節(jié)以及脂褐質(zhì)在RPE和Bruch膜之間積累[35]。RPE自噬功能障礙與ARMD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[36]。Golestaneh等[37]報道，ARMD患者的RPE細(xì)胞中，自噬體變大，脂滴變多，且自噬體和受損線粒體的數(shù)量顯著多于正常RPE。自噬功能障礙會導(dǎo)致異常蛋白和ROS在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Feng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78能誘導(dǎo)RPE自噬增加，用siRNA抑制GRP78表達后，RPE自噬功能降低。自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而保護RPE細(xì)胞免受藍光誘導(dǎo)的凋亡。Song等[39]報道，可見光在體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬增加，持久過強的自噬引起RPE細(xì)胞凋亡。小鼠腹腔注射內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑Salubrinal后再暴露于強光，此時強光誘導(dǎo)的自噬較對照組少，強光導(dǎo)致的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)異常顯著輕于對照組，可見抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能減少過多的自噬而保護RPE細(xì)胞。

3.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡RPE細(xì)胞密度隨年齡增加而下降，其凋亡率隨年齡增加而增加[40]。RPE細(xì)胞凋亡是干性ARMD的重要標(biāo)志[41]。UPR的PERK通路和IRE1通路可通過不同的機制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。PERK激活eIF2α，后者抑制總體蛋白合成來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，但持久過強的抑制蛋白合成不利于細(xì)胞存活；PERK通路還激活前凋亡蛋白CHOP，抑制Bcl-2的轉(zhuǎn)錄而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時，IRE1磷酸化可活化RIDD，過強的RIDD可降解位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的幾百種mRNA，剝奪了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白組分，反而加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞凋亡[7,13,42]。

吸煙是ARMD的獨立危險因素，煙霧中有多種成分可損傷視網(wǎng)膜[43]。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙小鼠模型中，RPE中的XBP1s和CHOP的mRNA水平顯著升高，而神經(jīng)視網(wǎng)膜中XBP1s的mRNA水平亦顯著上升，這說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了吸煙導(dǎo)致ARMD的過程。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧的主要成分氫醌在RPE細(xì)胞中誘導(dǎo)GRP78、PERK、eIF2-α、ATF4、CHOP的表達，最后激活caspase3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。同時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸能抑制前凋亡蛋白CHOP的水平，從而抑制氫醌誘導(dǎo)的RPE凋亡。更深入的機制研究發(fā)現(xiàn),用過表達顯性負(fù)性突變PERK的腺病毒感染細(xì)胞，使正常PERK被抑制后，氫醌誘導(dǎo)的RPE凋亡顯著減少，說明氫醌誘導(dǎo)RPE凋亡主要是通過PERK通路。另一方面，剪切型XBP1則對RPE凋亡有保護作用。利用腺病毒在RPE細(xì)胞中過表達剪切型XBP1后，氫醌誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡顯著下降[44]。由此可見，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以影響RPE細(xì)胞凋亡。

3.5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與血管生成RPE細(xì)胞過量表達血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成是濕性ARMD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，UPR的PERK通路可以激活A(yù)TF4，IRE1通路可以激活JNK，ATF4和JNK可以直接調(diào)節(jié)VEGF的轉(zhuǎn)錄，使其水平升高[45-46]。Pollreisz等[47]研究發(fā)現(xiàn)，氧化磷脂(一類脂質(zhì)氧化產(chǎn)物)在人胚胎RPE細(xì)胞和原代RPE細(xì)胞中增加VEGF的mRNA水平，并使細(xì)胞分泌的VEGF增加。siRNA阻斷細(xì)胞內(nèi)ATF4信號后，氧化磷脂誘導(dǎo)的VEGF表達顯著下降，說明ATF4在氧化磷脂誘導(dǎo)的VEGF表達中是必需的。這證實了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在RPE分泌VEGF過程中的作用。

目前，抗VEGF注射在濕性ARMD的治療中取得了確切療效。然而，ANCHOR、MARINA等臨床試驗表明，抗VEGF治療后新生血管的消退經(jīng)常并不完全，也不持久[48],我們?nèi)匀恍枰碌腁RMD治療靶點。Liu等[49]研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中，外源性VEGF、高糖、過氧化氫均能誘導(dǎo)UPR，激活I(lǐng)RE1和ATF6，抑制細(xì)胞內(nèi)VEGF裂解，使VEGF聚集。siRNA抑制IRE1和ATF6表達后，細(xì)胞內(nèi)VEGF裂解顯著增加，內(nèi)皮細(xì)胞成管顯著減少。在激光誘導(dǎo)的CNV小鼠模型中，玻璃體腔注射IRE1或ATF6的siRNA后，CNV形成減少35%以上。當(dāng)siRNA處理聯(lián)合抗VEGF治療時，CNV形成減少60%以上。這一研究證實了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在CNV形成中的作用，并為濕性ARMD治療提供了新的靶點。

3.6內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與RPE分泌蛋白失衡RPE分泌蛋白的平衡對維持光感受器細(xì)胞和Bruch膜/脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要[50]。RPE頂部分泌的蛋白主要有透明質(zhì)酸，αB晶體蛋白，色素上皮衍生因子等；其基底部分泌的蛋白主要有血管內(nèi)皮生長因子，成纖維細(xì)胞生長因子5，內(nèi)皮素Ⅰ等[51]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在RPE分泌蛋白平衡中起著質(zhì)控作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，蛋白折疊和運輸功能受損，可能有錯誤折疊的蛋白被分泌到細(xì)胞外，影響組織的正常生理功能[50-52]。

Luibl等[53]在人類玻璃膜疣標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了淀粉樣蛋白的存在。Wang等[54]研究發(fā)現(xiàn)，24月齡的小鼠RPE分泌的淀粉樣蛋白明顯比2月齡小鼠RPE分泌的淀粉樣蛋白多。β淀粉樣蛋白具有毒性作用，可以導(dǎo)致RPE空泡產(chǎn)生和視網(wǎng)膜細(xì)胞老化,還可激活補體級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)RPE分泌VEGF，促進ARMD發(fā)生[55-56]。Plate等[57]和Wang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，UPR的ATF6通路能減少淀粉樣免疫球蛋白輕鏈的分泌，而XBP1通路能增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對淀粉樣免疫球蛋白輕鏈的降解，證明UPR在淀粉樣蛋白的分泌中有調(diào)控作用。Matsui等[59]研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白在RPE細(xì)胞中誘導(dǎo)VEGF的分泌，而用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸同時處理細(xì)胞后，受刺激分泌的VEGF水平顯著降低。因此Matsui等[59]指出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑可能在伴有玻璃膜疣的ARMD患者中有預(yù)防新生血管生成作用。

4小結(jié)與展望

綜上所述，大量研究證實ARMD與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。目前針對ARMD的治療手段比較有限，抗VEGF療法治療濕性ARMD也具有一定的療效差異性和遠期局限性。對于干性ARMD的治療，除了干細(xì)胞治療已經(jīng)進入臨床研究階段，尚無有效藥物可以挽救RPE細(xì)胞的凋亡和感光細(xì)胞的損傷。未折疊蛋白反應(yīng)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要的信號通路，與炎癥、氧化應(yīng)激、自噬等機制相互作用，形成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。UPR的三條信號通路早期可以通過誘導(dǎo)自噬和抗氧化反應(yīng)、調(diào)控炎癥信號來恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，但長期過度的UPR激活可能導(dǎo)致自噬功能障礙、炎癥信號增加、ROS聚集而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。了解以持續(xù)UPR為特征的年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜疾病的分子機制，從UPR的上下游研究如何調(diào)控相關(guān)基因表達以維持細(xì)胞或組織正常生理代謝，進一步探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在ARMD發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于為ARMD治療提供新的思路和可能的分子靶點。