張苗苗，郭瑜潔

（南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南通 226001）

精氨酸（Arginine，Arg），為堿性氨基酸，一般機(jī)體血漿中的精氨酸濃度為100μmol/L。精氨酸因具有旋光性，在體內(nèi)起生理作用的主要是左旋精氨酸（L-Arg），其分子式為C6H14N4O2。精氨酸作為細(xì)胞質(zhì)、核酸蛋白的主要成分，不僅參與機(jī)體蛋白質(zhì)、谷氨酰胺和多胺等的合成，還是尿素、一氧化氮（NO）和肌酸酐等多種物質(zhì)的前體[1]，在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。

一、精氨酸的來(lái)源與代謝

精氨酸是堿性氨基酸，也是機(jī)體合成NO的唯一底物，具有多種獨(dú)特的生理和藥理作用。綜上所述，精氨酸通過(guò)多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抗凋亡、調(diào)控脂質(zhì)代謝等作用，已廣泛應(yīng)用于臨床營(yíng)養(yǎng)治療。機(jī)體精氨酸主要有3個(gè)來(lái)源：

1.日常飲食，主要包括肉、乳制品、雞蛋、堅(jiān)果等食物。成人每天飲食中的精氨酸含量約4-6g，飲食中的精氨酸大約60%進(jìn)入機(jī)體循環(huán)（約40%的精氨酸被小腸分解），這是機(jī)體內(nèi)精氨酸最主要來(lái)源。

2.機(jī)體蛋白質(zhì)的代謝，對(duì)機(jī)體的新陳代謝以及生物調(diào)控起重要作用。

3.體內(nèi)內(nèi)源合成，即谷氨酸等機(jī)體內(nèi)其他氨基酸的生物轉(zhuǎn)化。成年人在生理狀態(tài)下一般能夠自身合成精氨酸，但在應(yīng)激狀態(tài)下（如創(chuàng)傷及快速生長(zhǎng)等）因機(jī)體自身合成的精氨酸不能夠滿足體內(nèi)需要，更重要的是，在嚴(yán)重應(yīng)激情況（如發(fā)生疾病或受傷）下，精氨酸作為營(yíng)養(yǎng)支持在臨床上用于維持機(jī)體氮平衡與正常生理功能。隨著重病醫(yī)學(xué)與臨床營(yíng)養(yǎng)的不斷發(fā)展，精氨酸除了作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)素外，還具有全面的調(diào)節(jié)免疫作用，是臨床上應(yīng)用最早免疫營(yíng)養(yǎng)素。

精氨酸在體內(nèi)主要有4條代謝途徑：

1.在精氨酸－甘氨酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化為肌酸。

2.在體內(nèi)精氨酸脫羧酶（arginine decarboxylase，ADC）脫羧作用下生成胍丁胺。

3.通過(guò)一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）作用產(chǎn)生具有生物活性的一氧化氮（nitric oxide，NO）和瓜氨酸、NO激活鳥苷酰環(huán)化酶生成環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），進(jìn)而引起平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，調(diào)節(jié)血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抑制血小板聚集和預(yù)防血栓形成的作用，是機(jī)體抗動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因子；瓜氨酸由谷氨酰胺、谷氨酸和鳥氨酸在腸細(xì)胞的線粒體中合成，釋放到循環(huán)中，主要被腎臟吸收，再次合成精氨酸。

4.通過(guò)精氨酸酶在體內(nèi)分解為鳥氨酸與尿素，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多胺，多胺可以促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞的分化、增值、維持細(xì)胞膜、DNA和RNA的穩(wěn)定。在這4條代謝途徑中，精氨酸主要是通過(guò)“精氨酸酶”和“NO”兩條途徑在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)控中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。

二、精氨酸的作用

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)精氨酸具有抗氧化、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用。本文主要對(duì)精氨酸的藥理作用進(jìn)行如下綜述。

（一）營(yíng)養(yǎng)支持作用

營(yíng)養(yǎng)支持是維持機(jī)體細(xì)胞、組織和器官功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫，減少術(shù)后并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本和縮短住院時(shí)間，促進(jìn)患者早日康復(fù)的重要臨床治療手段。營(yíng)養(yǎng)支持療法在臨床上廣泛使用，目前臨床常見腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑有要素膳、非要素膳、組件型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑及特殊應(yīng)用型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，尤其是免疫營(yíng)養(yǎng)（免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑）改善患者預(yù)后、促進(jìn)組織修復(fù)及免疫功能調(diào)節(jié)。精氨酸作為蛋白質(zhì)合成、免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的主要成分，在疾病、感染或是創(chuàng)傷情況下，機(jī)體精氨酸的自給能力降低，此時(shí)補(bǔ)充精氨酸被認(rèn)為是至關(guān)重要，可以滿足危重患者在應(yīng)激狀態(tài)的特殊營(yíng)養(yǎng)和代謝需要[2]。合理的精氨酸營(yíng)養(yǎng)支持，可改善機(jī)體代謝狀況和糾正負(fù)氮平衡，有效調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，精氨酸可能通過(guò)改善T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能發(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用。多項(xiàng)動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)，燒傷大鼠飲食中添加精氨酸可以促進(jìn)腸道黏膜增殖。進(jìn)一步臨床研究表明，補(bǔ)充精氨酸不僅可顯著升高骨科患者的白蛋白和總蛋白水平[3]，而且精氨酸營(yíng)養(yǎng)支持可顯著促進(jìn)大手術(shù)后患者的傷口愈合[4]。然而，過(guò)量精氨酸會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和NO，因此推薦精氨酸的安全劑量為15-20g/d，即0.2-0.3g/（kg·d）[5]。綜上所述，合理的精氨酸營(yíng)養(yǎng)支持，可改善機(jī)體代謝狀況和糾正負(fù)氮平衡，有效調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，但是精氨酸營(yíng)養(yǎng)支持途徑和劑量應(yīng)該根據(jù)患者的具體病情而定。

（二）免疫調(diào)節(jié)作用

營(yíng)養(yǎng)支持是維持機(jī)體細(xì)胞、組織和器官功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫，減少術(shù)后并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本和縮短住院時(shí)間，促進(jìn)患者早日康復(fù)的重要臨床治療手段。免疫調(diào)節(jié)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵，免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常，會(huì)造成機(jī)體細(xì)胞損壞和功能喪失，進(jìn)而對(duì)機(jī)體形成有害的影響。近年來(lái)，精氨酸在臨床免疫治療中的作用日益凸顯而備受重視。研究表明，精氨酸通過(guò)促進(jìn)機(jī)體多種內(nèi)分泌激素（包括胰島素、生長(zhǎng)激素、催乳素、抗利尿激素等）的釋放，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的作用。也已證明，在腫瘤治療中精氨酸免疫治療能夠提高機(jī)體免疫功能，降低分解代謝，提高患者抗感染能力，發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在乳腺癌小鼠模型中，精氨酸治療可顯著增加T細(xì)胞的功能和數(shù)量[6]。進(jìn)一步臨床研究證明，精氨酸能提高手術(shù)、創(chuàng)傷、腫瘤患者機(jī)體的IgE、IgG的濃度，增加癌癥患者CD3+、CD4+、CD4/CD8水平，促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生，改善機(jī)體的免疫功能?？偠灾?，精氨酸可能通過(guò)改善T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能發(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用。

（三）抗氧化作用

人和動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞在遭受氮氧化合物、鈣和病原體等體內(nèi)外環(huán)境的刺激后，氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被破壞，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧分子的大量產(chǎn)生和積累，最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激。抗氧化就是抗氧化自由基，科學(xué)研究表明，心腦血管疾病、癌癥、衰老或其他疾病大都與過(guò)量氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)聯(lián)。眾所周知，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮（NO），是機(jī)體氧自由基的內(nèi)源性清除劑，主要由體內(nèi)一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成。一般認(rèn)為，精氨酸抗氧化機(jī)制可能與增加NO生成進(jìn)而清除氧自由基增加有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，精氨酸可顯著逆轉(zhuǎn)葡萄糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞O2-產(chǎn)生。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充精氨酸可減少心臟缺血缺氧大鼠中缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的氧自由基生成[7]。另一方面，L－精氨酸可明顯減少狗脾臟切除手術(shù)應(yīng)激引起的血清丙二醛（MDA）水平改變，同時(shí)增加高原肺水腫患者血清谷胱苷肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平。樊燕蓉等研究表明，精氨酸通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）活性，減輕低密度脂蛋白對(duì)細(xì)胞的氧化損傷[8]。因此，精氨酸可能通過(guò)增加機(jī)體NO產(chǎn)生，提高SOD、GSH-Px活性，降低MDA水平進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用。

（四）抗炎作用

炎癥是天然的以防御為主的局部反應(yīng)，一般是對(duì)機(jī)體有利的，但是炎癥過(guò)于劇烈時(shí)可以威脅機(jī)體健康。因此，采取有效措施來(lái)抑制炎癥可以防止病情的進(jìn)一步發(fā)展。眾所周知，精氨酸是一種條件氨基酸，是生物合成多肽和蛋白質(zhì)的基本成分。傳統(tǒng)上，精氨酸作為NO的前體，NO是調(diào)節(jié)血管功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵血管擴(kuò)張劑。精氨酸除了充當(dāng)NO合成的底物外，最新的研究表明精氨酸有助于減輕炎癥過(guò)程。在大鼠壓瘡模型中，早期補(bǔ)充小劑量精氨酸可以抑制壓瘡部位的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，精氨酸營(yíng)養(yǎng)支持或補(bǔ)充相對(duì)缺乏的精氨酸可發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及其他心血管疾病的保護(hù)作用。

在體外培養(yǎng)血管臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，精氨酸可抑制β－半乳糖苷酶，表明精氨酸補(bǔ)充能夠抵抗內(nèi)皮細(xì)胞衰老并改善內(nèi)皮功能。進(jìn)一步在高脂血癥大鼠中，補(bǔ)充精氨酸可下調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的血清炎癥因子IL-6，IL-17和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，提示精氨酸可能通過(guò)抗炎作用發(fā)揮對(duì)心血管保護(hù)活性。Hong等最新研究表明，精氨酸可顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的促炎因子血清C反應(yīng)蛋白水平[9]。進(jìn)一步，在靜脈補(bǔ)充精氨酸胃癌手術(shù)患者觀察到同樣的現(xiàn)象[10]。除此之外，對(duì)嚴(yán)重?zé)齻l(fā)膿毒癥患者補(bǔ)充精氨酸能夠顯著下調(diào)患者IL-16、IL-17水平[11]。此外，有報(bào)道認(rèn)為，精氨酸可抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，減少白細(xì)胞的游出，對(duì)炎癥引起的器官損傷具有一定的保護(hù)作用。在大鼠自體靜脈移植研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充精氨酸后可減少大鼠血漿單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。另外，在脂多糖誘導(dǎo)大鼠肺損傷模型中，給予精氨酸能顯著抑制腫瘤壞死因子TNF-α的釋放，下調(diào)肺內(nèi)核因子κB（NFκB）和細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM-1）mRNA表達(dá)。簡(jiǎn)而言之，精氨酸可能抑制炎癥介質(zhì)的生成、減輕機(jī)體炎癥損傷進(jìn)而發(fā)揮機(jī)體調(diào)控作用。

（五）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖作用

精氨酸通過(guò)精氨酸酶在體內(nèi)分解為鳥氨酸與尿素，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多胺，多胺可以促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞的分化、增值、維持細(xì)胞膜、DNA和RNA的穩(wěn)定，是細(xì)胞生長(zhǎng)周期中關(guān)鍵性因素。研究表明，精氨酸可通過(guò)NO途徑抑制兔血管平滑肌細(xì)胞體外增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。同樣，在哮喘大鼠氣道平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)精氨酸能夠顯著抑制細(xì)胞增殖。此外，精氨酸對(duì)其他細(xì)胞也有增殖作用，比如可以促進(jìn)對(duì)豬小腸上皮細(xì)胞的增殖[12]。關(guān)寧寧等報(bào)道，精氨酸促進(jìn)人毛乳頭細(xì)胞增殖來(lái)調(diào)節(jié)毛發(fā)的生長(zhǎng)[13]。進(jìn)一步在糖尿病小鼠創(chuàng)面使用精氨酸，可以增加創(chuàng)面成纖維細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)創(chuàng)面愈合。綜上所述，精氨酸可能通過(guò)NO和多胺途徑發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖的調(diào)控作用。

（六）抗細(xì)胞凋亡作用

細(xì)胞凋亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。多數(shù)生物細(xì)胞都是通過(guò)細(xì)胞增生和凋亡來(lái)維持自身穩(wěn)定，若二者之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。近年來(lái)研究表明，精氨酸在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)，大腸腺瘤和大腸癌患者口服精氨酸，可顯著抑制增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步在精氨酸腸外營(yíng)養(yǎng)支持的大腸癌患者中發(fā)現(xiàn)，精氨酸可明顯提高腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)。此外，在術(shù)前輸注精氨酸的食管癌患者也發(fā)現(xiàn)類似的作用。以上結(jié)果表明，補(bǔ)充精氨酸可能能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)而發(fā)揮對(duì)機(jī)體保護(hù)作用。

（七）調(diào)控脂質(zhì)代謝

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，尤其是高脂飲食，多吃、少動(dòng)，體內(nèi)能量過(guò)剩，儲(chǔ)備增加、脂肪堆積，血漿脂質(zhì)代謝異常是引起動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血脂癥等心血管疾病的重要誘因。研究表明，肉雞膳食中補(bǔ)充精氨酸抑制肝脂肪酸合成酶FAS mRNA表達(dá)，從而降低血漿甘油三酯（TG）[14]。在豬飲食添加精氨酸，增加血漿中的游離脂肪酸、降低膽固醇[15]。同樣，在獺兔飲食添加精氨酸可顯著降低血清總膽固醇（TCHOL）含量。進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，對(duì)血脂異常的急性心肌梗死患者補(bǔ)充精氨酸明顯降低總膽固醇（TC），TG和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和上調(diào)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。類似的是，健康成年男性口服精氨酸也觀察到同樣的作用。以往研究結(jié)果顯示，高膽固醇血癥患者，體內(nèi)低密度脂蛋白增多，氧自由基增多，兩者可消耗內(nèi)源性NO導(dǎo)致血管損傷。進(jìn)一步在高脂飲食中證實(shí)，高脂飲食會(huì)增加氧化脂質(zhì)對(duì)NO的降解，從而造成血管舒張功能降低。綜上所述，精氨酸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用可能增加NO水平，保護(hù)內(nèi)皮功能有關(guān)。

精氨酸是堿性氨基酸，也是機(jī)體合成NO的唯一底物，具有多種獨(dú)特的生理和藥理作用。綜上所述，精氨酸通過(guò)多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抗凋亡、調(diào)控脂質(zhì)代謝等作用，已廣泛應(yīng)用于臨床營(yíng)養(yǎng)治療。為了給患者提供更加科學(xué)、合理的營(yíng)養(yǎng)支持，通過(guò)本文綜述，以期為精氨酸的營(yíng)養(yǎng)支持及臨床合理應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)。