凌佳楠，陳婕妤，高明明，王滿菊，李 軍，杜文婷

（杭州醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053）

酚類化合物是指芳香烴中苯環(huán)上的氫原子被羥基取代所生成的化合物。根據(jù)所含羥基的數(shù)目和位置不同，其發(fā)生溴代反應(yīng)的難易也有所差別。酚類化合物在消毒劑、醫(yī)藥中間體、阻燃劑等領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。而溴代酚類化合物（BPCs）在染料、材料、醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面的工業(yè)生產(chǎn)上扮演著重要角色[1]。尤其是在抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表現(xiàn)出良好的生物活性而受到科研工作者的廣泛關(guān)注[2]。傳統(tǒng)的酚類溴代方法包括以液溴或N-溴丁二酰亞胺（NBS）為溴代試劑進(jìn)行的酚類溴代以及溴化氫或其他溴代試劑組成的復(fù)合溴代試劑進(jìn)行的酚類溴代，如Pandule等[3]以液溴為溴源，通過La（NO3）3·6H2O 對(duì)酚類進(jìn)行溴代；Wu 等[4]開發(fā)的利用硫酸促進(jìn)NBS 區(qū)域選擇性的單溴化反應(yīng)；Wang 等[5]用KBr 和ZnAl-BrO3－-層狀雙氫氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作為溴化試劑，成功開發(fā)的酚類區(qū)域選擇性單溴化方法；Mirzaie 等[6]使用固定在氧化鎳納米顆粒上的硅鎢酸為非均相催化劑，KBr 為溴化劑，過氧化氫為氧化劑，室溫下在苯腈中進(jìn)行苯酚的液相溴化等，見圖1。一些方法中使用的溴素具有強(qiáng)刺激性和強(qiáng)腐蝕性，并且產(chǎn)生大量的溴化氫，不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)；而其他的溴代方法一般需要制備間接的溴代試劑對(duì)底物進(jìn)行溴代反應(yīng)，且過程比較復(fù)雜，成本較高。

圖1 傳統(tǒng)酚類溴代方法

芳香烴的親核溴代反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中重要的基本反應(yīng)之一[7-12]，廣泛應(yīng)用于各種工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域。鑒于溴代酚類化合物的多功能性，本文對(duì)取代苯酚的高效溴化體系進(jìn)行研究，選用廉價(jià)的溴化鹽對(duì)不同酚類底物進(jìn)行溴代反應(yīng)，篩選溴化鹽（如溴化鈉、溴化鉀、溴化鋰）、催化劑類型和用量、反應(yīng)溶劑類型和用量、反應(yīng)溫度等，探究影響反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和化學(xué)選擇性的關(guān)鍵因素，優(yōu)化反應(yīng)條件以形成高效、環(huán)境相對(duì)友好、選擇性可控的反應(yīng)體系，并進(jìn)行底物拓展。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

MS105DU 電子分析天平（METTLERTOLEDO）GC-2014C，氣相色譜儀（日本島津公司），MR-Hei-Tec 磁力攪拌器（德國(guó)海道夫公司），SHZ-A(III)循環(huán)水式多用真空泵（杭州明遠(yuǎn)儀器有限公司），SGH-300A 氫氣發(fā)生器（杭州捷島科學(xué)儀器有限公司），WJK-6 凈化空氣源（杭州科曉化工儀器設(shè)備有限公司）。

三通接口、25 mL 反應(yīng)管、樣品瓶、玻璃滴管、玻璃塞等玻璃儀器由蜀牛、夢(mèng)樂、肖特等公司提供。

試驗(yàn)中所用苯酚、鄰甲苯酚、對(duì)甲苯酚、鄰甲氧苯酚、對(duì)甲氧苯酚、鄰氯苯酚、對(duì)氯苯酚、鄰苯二酚、三水合硝酸銅、九水合硝酸鐵、溴化鉀、溴化鈉、溴化鋰、乙酸、二氯甲烷、乙腈、鄰溴苯酚、對(duì)溴苯酚、4-溴-2-甲基苯酚、4-溴-2-羥基苯酚等由伊諾凱、百靈威、邁瑞爾等試劑公司提供。

1.2 實(shí)驗(yàn)操作

以苯酚為底物、溴化鉀為溴代試劑為例：將苯酚（188.22 mg，2 mmol），10%三水合硝酸銅（48.32 mg，0.2 mmol），與1.5 eq 的溴化鉀（357.00 mg，3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶劑體系中，加入攪拌子，連接充好氧氣的氣球，進(jìn)行換氣。氣球給氧狀態(tài)下，在磁力攪拌器上于100 ℃下反應(yīng)15 h。反應(yīng)結(jié)束后，用玻璃滴管在攪拌狀態(tài)下取樣于3 mL 的EP 管中，量不宜過多，2～3 滴即可。之后滴加1 mL 飽和亞硫酸氫鈉，充分振蕩除溴，最后加入1 mL 乙酸乙酯進(jìn)行萃取，取上層液進(jìn)行氣相色譜分析。

反應(yīng)的換氣與給氧具體步驟包括：首先將充滿氧氣的氣球通過三通玻璃裝置與反應(yīng)體系相連通，三通裝置的第三端連接油泵；然后通過調(diào)節(jié)三通閥門，當(dāng)油泵通過三通裝置與反應(yīng)體系連通時(shí)，利用油泵抽走反應(yīng)體系中的空氣，當(dāng)氣球與反應(yīng)體系連通時(shí)，氣球中的氧氣灌入反應(yīng)體系中；反復(fù)切換調(diào)節(jié)三通閥門，完成換氣和給氧的操作，最終使反應(yīng)體系充滿氧氣。

2 結(jié)果與討論

借鑒前期對(duì)傳統(tǒng)酚類溴代的合成經(jīng)驗(yàn)，有針對(duì)性地選擇了溴化鹽、催化劑、催化劑量、溶劑體系、給氧方式和反應(yīng)時(shí)間，并進(jìn)行篩選優(yōu)化，見表1。從氣相結(jié)果分析可知，在不同的反應(yīng)條件下，得到溴代產(chǎn)物均是以對(duì)位溴代產(chǎn)物為主。以苯酚為反應(yīng)物之一，在其他條件相同下，對(duì)另一反應(yīng)物NaBr、KBr 和LiBr 進(jìn)行篩選優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)溴化鉀的溴代結(jié)果最佳（序號(hào)1～3）。在催化劑方面，發(fā)現(xiàn)三水合硝酸銅可使產(chǎn)率得到顯著提高（序號(hào)4～5）；而10%三水合硝酸銅比5%三水合硝酸銅更為適宜（序號(hào)6～7）。對(duì)溶劑體系的篩選優(yōu)化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在相同條件下反應(yīng)8 h，在乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系中原料和對(duì)溴苯酚的摩爾比約為0.93；而在乙酸-乙腈-水溶劑體系中原料和對(duì)溴苯酚的摩爾比約為1.58。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)14 h 后乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系中原料和對(duì)溴苯酚比的摩爾比約為0.27，而乙酸-水溶劑體系中原料和對(duì)溴苯酚的摩爾比約為1.00。根據(jù)上述結(jié)果，得出V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 更為適宜（序號(hào)8～11）。給氧方式的不同也會(huì)影響產(chǎn)率，在乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系下，給氧更有利于產(chǎn)物的生成（序號(hào)12～13）。另外，在探索反應(yīng)時(shí)間這一影響下，結(jié)果顯示反應(yīng)15～20 h 期間原料大量減少，而對(duì)溴苯酚產(chǎn)率并沒有顯著提升，因此反應(yīng)15 h 更為適宜（序號(hào)14～16）。初步確定了最佳反應(yīng)體系：將2 mmol的酚類化合物（分別為苯酚、鄰甲苯酚、鄰苯二酚），10%催化劑（三水合硝酸銅0.2 mmol），與1.5 eq 的溴化鉀（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1mL：1 mL 的溶劑體系中，氣球給氧狀態(tài)下，在磁力攪拌器上于100 ℃下反應(yīng)15 h，可提高對(duì)溴苯酚這一產(chǎn)物的產(chǎn)率。

表1 苯酚溴代的反應(yīng)條件篩選優(yōu)化

在上述最佳反應(yīng)體系下，應(yīng)用不同取代酚進(jìn)行溴代，通過底物的初步探索，結(jié)果表明反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)都會(huì)對(duì)溴代產(chǎn)生顯著影響，因此對(duì)不同類型的底物在反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度方面進(jìn)行進(jìn)一步條件探索和優(yōu)化。在優(yōu)化條件下，收率為45.5%～78.2%，見表2。該方法使取代苯酚的對(duì)溴苯酚產(chǎn)率明顯提高。

表2 不同取代酚溴代方法的底物拓展

3 結(jié)論

本研究中，氣球在給氧狀態(tài)下，將2 mmol 的酚類化合物（分別為苯酚、鄰甲苯酚、鄰苯二酚）與1.5 eq 的溴化鉀（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶劑體系中，以10%三水合硝酸銅（0.2 mmol）為催化劑，磁力攪拌，在100 ℃下反應(yīng)15 h，是一種高效的溴代苯酚反應(yīng)體系。與傳統(tǒng)的酚類溴代方法不同，這是優(yōu)化反應(yīng)條件以形成高效、環(huán)境相對(duì)友好、選擇性可控的反應(yīng)體系，并拓展了底物。將最佳反應(yīng)體系應(yīng)用于各種類型酚，考察反應(yīng)體系的適用性。通過對(duì)溴代結(jié)果的氣相分析，發(fā)現(xiàn)該方法適用于多數(shù)酚類溴代反應(yīng)，且具有綠色安全、高選擇性和溴利用率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種新型的酚類溴代方法。