陳幸明 付 彤# 劉 昌 張 賓 伏云發(fā) 李恩澤 ZHANG Jian 陳盛強 黨彩萍,

·元分析(Meta-Analysis)·

工作記憶訓練誘發(fā)的神經可塑性——基于系列fMRI實驗的腦區(qū)分布遞減時空模型*

陳幸明1付 彤1#劉 昌3張 賓1伏云發(fā)4李恩澤5ZHANG Jian6陳盛強2黨彩萍1,2

(1廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院, 廣州 510370) (2廣州醫(yī)科大學衛(wèi)生管理學院, 廣州 511436)(3南京師范大學心理學院, 南京 210024)(4昆明理工大學信息工程與自動化學院, 昆明理工大學醫(yī)學院, 昆明 650031)(5南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院精神心理科, 廣州 510515) (6天津醫(yī)科大學, 天津 300070)

工作記憶訓練(Working Memory Training, WMT)誘發(fā)神經可塑性, 但其具體機制尚不明晰。為探索WMT改變正常人群大腦功能的時空特性, 以“擴展的智力頂額整合理論”和“神經效率假說”為依據, 采用逐層遞進的5種方法, 分6個步驟來查究近20年來正常人群WMT的37篇fMRI文獻。第一步, 用敘述性綜述、頻數分析和卡方檢驗法比較腦區(qū)激活模式和腦網絡功能連接在WMT前后發(fā)生的改變, 發(fā)現WMT改變了大腦的5個聯合區(qū)、7個宏觀區(qū)和3個子區(qū)。其中, 額上回、頂下小葉和扣帶回這3個子區(qū)各自激活減弱的報道文獻數量多于其激活增強的, 且這種差異分別具有統(tǒng)計學意義。第二步, 采用激活似然估計法對其中26篇開展元分析, 發(fā)現大腦的3個子區(qū)激活減弱水平在WMT前后的差異具有統(tǒng)計學意義, 即額中回(BA6和8)、額上回(BA6)和前扣帶回(BA24和32)。第三步, 綜合定性和定量分析結果, 提出WMT腦區(qū)分布遞減時空模型, 產生5個結果和討論。第四步, 采用非參數檢驗進一步追蹤WMT效應的調節(jié)因素, 發(fā)現訓練的任務類型和時間分別對腦區(qū)激活的影響具有統(tǒng)計學意義。第五步, 針對正常人群WMT誘發(fā)神經可塑性的時空特性, 得出3個結論：第一, WMT改變了正常人群相應腦區(qū)的神經活動, 表現為減弱或增強, 但減弱更加突出, 且更新和較短時間的WMT傾向于誘發(fā)較多減弱; 第二, 這些神經活動變化主要發(fā)生在額頂葉聯合區(qū), 但也包括分別以顳葉、枕葉、扣帶回及紋狀體為主的聯合區(qū), 在一定范圍內體現了整腦功能聯合。這體現了WMT誘發(fā)神經可塑性的空間特性, 且符合“擴展的智力頂額整合理論”; 第三, 額中回、額上回、頂下小葉和扣帶回(尤其前扣帶回)這4個子區(qū)在激活減弱水平上重點展示了WMT神經可塑性的時間特性, 且符合“神經效率假說”, 恰好體現出“聰明的大腦更懶惰”。第六步, 指出WMT誘發(fā)神經可塑性的未來研究可能關注腦可塑性中的低活躍性、辨析額中回、額上回、頂下小葉和扣帶回(尤其前扣帶回)這4個子區(qū)在激活減弱水平上體現的時間特性、找尋訓練減弱或增強大腦活動的綜合性影響因素。

工作記憶訓練, 神經可塑性, 腦區(qū)分布遞減時空模型, 額中回, 額上回, 前扣帶回

日益高壓的社會環(huán)境和人口老齡化帶來的認知老化問題使人們愈發(fā)關注認知績效的提升。工作記憶(Working Memory, WM)作為一種對信息進行暫時貯存和加工的容量有限的記憶系統(tǒng), 由于是人類高級認知功能的核心, 從而成為提升執(zhí)行功能這類干預研究的一個關鍵靶點(Constantinidis & Klingberg, 2016)。而產生于21世紀早期、通過程序化WM任務來循序漸進提升WM容量及與之密切相關認知功能的訓練活動即為工作記憶訓練(Working Memory Training, WMT)。短期的WMT可以在個體發(fā)育成熟期過后繼續(xù)誘發(fā)神經可塑性(neuroplasticity), 但那些變化呈現多樣性, 甚至互相矛盾(Jolles et al., 2010; Schneiders et al., 2012)。因此, WMT的腦機制依然不夠明晰(Salmi et al., 2019)。那么, 伴隨WMT經驗產生的神經可塑性, 其時間和空間特性是怎樣的？

WM與智力密切相關, 故WMT神經可塑性的空間特性可追溯到智力的頂額整合理論(Parieto- Frontal Integration Theory, P-FIT) (Jung & Haier, 2007)。P-FIT被系列實驗檢驗, 經微調和優(yōu)化后, 發(fā)展為“擴展的頂額整合理論” (Extended PFIT, ExtPFIT) (Gur et al., 2020)。ExtPFIT將智力擴展到WM等高級認知活動, 關注高級認知與大腦結構和功能的多模態(tài)參數間的關系。它除了證明P-FIT明確的智力腦區(qū), 即背外側前額葉(the dorsolateral prefrontal cortex)、頂下和頂上小葉(the inferior and superior parietal lobule)、前扣帶回(the anterior cingulate)、顳葉(temporal lobes)、枕葉(occipital lobes)以及包含弓狀束的白質區(qū)(white matter region) (Jung & Haier, 2007), 還新增了紋狀體(striatum)、邊緣系統(tǒng)(limbic system)和小腦(cerebellar) (Gur et al., 2020)。那么, WMT改變的腦區(qū)是否也包含在ExtPFIT？故依據ExtPFIT和P-FIT, 假設WMT改變腦區(qū)的空間特點有：改變的是系列腦區(qū), 而非某一局部; 系列腦區(qū)中, 額頂葉網絡(frontal- parietal network, FPN)的效應可能最為突出; 系列腦區(qū)對WMT效應的體現不同, 呈遞減分布。

ExtPFIT進一步顯示, 較好的WM成績連接著PFIT腦區(qū)內較高的腦容量、較大的灰質密度和較多的腦區(qū)激活(Gur et al., 2020)。但是, “神經效率假說” (neuro efficiency hypothesis)多次解釋了“聰明的大腦更懶惰”。比如, 高智商人在推理時, 腦皮層激活卻很少, 其神經元活動以一種稀疏而有效的方式組織(Gen? et al., 2018)。依據這兩種理論, 對WMT誘發(fā)神經可塑性的時間特性提出假設：訓練減弱或增強了腦區(qū)活動, 二者并存于已有研究中, 但激活減弱是主導。

采用逐層遞進的5種方法——敘述性綜述(narrative review)、頻數分析(frequency analysis)、元分析(meta-analysis)、建模(modeling)和非參數檢驗(non-parametric test), 分六步來查究近20年來正常人群WMT功能磁共振成像(fMRI)實驗的37篇文獻(42個實驗), 集中比較WMT前后被試執(zhí)行WM任務時的大腦活動, 從而探索WMT誘發(fā)的大腦功能可塑性(functional plasticity)在腦區(qū)的時空變化, 并進一步追溯可能影響其訓練效應的調節(jié)因素。

1 WMT改變腦區(qū)活動的敘述性綜述

1.1 WMT改變腦區(qū)激活模式

歸納32篇文獻(36個實驗, 見表1)后發(fā)現, WMT引起激活模式發(fā)生變化的主要腦區(qū)是分別以額葉(frontal lobe)、額頂葉(frontal-parietal lobe)、額頂顳葉(frontal-parietal-temporal lobe)、額頂枕葉(frontal-parietal-occipital lobe)和紋狀體(striatum)為主的5個聯合區(qū), 它們在WMT后發(fā)生激活減弱或增強或重排。

1.1.1 WMT減弱或增強額葉聯合區(qū)激活

短期的更新、抑制和言語類WMT減弱或增強了額葉為主聯合區(qū)的激活。視覺更新訓練減弱了成年人背外側前額葉皮層的激活(Miró-Padilla et al., 2020); 聽覺更新訓練減弱了青年人右額下回(Schneiders et al., 2012)、老年人右額中回和尾側額上溝(Heinzel et al., 2016)的激活; 抑制訓練使青年人背外側前額葉皮層激活緩慢減弱和前扣帶回激活急劇下降 (Milham et al., 2003); 而言語WMT既減弱了青年人雙側背外側前額葉、右額上回、右額極區(qū)和輔助運動區(qū)的激活水平(Jansma et al., 2001), 也增強了內側前額葉皮層的激活(Jolles et al., 2010, 實驗1)。這表明, WMT可能提高了視聽覺模態(tài)和言語WM的神經效率。

1.1.2 WMT誘發(fā)額頂葉聯合區(qū)激活減弱、增強或重排

頂葉與額葉聯合參與WMT, 且短期的視聽覺更新、空間和言語WMT會減弱或增強額頂葉為主的聯合腦區(qū)激活。

視覺更新訓練減弱了成年人右額中回和右后頂小葉(Schneiders et al., 2011, 實驗1)、成年人雙側額上回及頂葉右側緣上回和角回(Clark et al., 2017)以及老年人額頂葉的WM網絡(Heinzel et al., 2014)激活; 聽覺更新訓練也減弱了大學生右額中回和右后頂小葉激活(Schneiders et al., 2011, 實驗2); 言語WMT減弱了中年人額葉?頂葉?小腦回路和皮質下區(qū)域激活(Emch et al., 2019); 綜合性WMT減弱了大學生左側額頂葉腦區(qū)和左后側腦島激活(Takeuchi et al., 2014)。

但視空間和言語WMT增強了青年人前額葉和頂葉的激活(Olesen et al., 2004, 實驗1)、以及額中回、額下回與頂葉上、下和內側的激活(Westerberg & Klingberg, 2007); 視覺抑制訓練增強了青年人額頂葉為主的一些核心抑制腦區(qū)的激活(Kelly et al., 2006); 言語更新訓練增強了成年人的左額下回和右后頂葉皮層的激活(Beatty et al., 2015)。

另外, 一些視空間WMT誘發(fā)腦區(qū)激活減弱的同時也伴有激活增強, 產生激活重排(redistribution)。首先, 珠心算(Abacus-based mental calculation, AMC)訓練增強了大學生額頂葉腦區(qū)持續(xù)激活, 但減弱其短暫激活。在記憶維持階段, 額中回、頂上小葉激活增強, 但右側頂下小葉、內側前額葉、右前額葉和右眶額葉、后扣帶回激活持續(xù)減弱; 在操作階段, 雙側額下回、輔助運動前區(qū)等腦區(qū)激活短暫減弱, 但內側前額葉上部激活增強(Zhou et al., 2019); 其次, 空間更新訓練誘發(fā)青年人的右額下回和右頂內溝激活增強, 但訓練4周后, 這些腦區(qū)卻出現激活減弱, 呈倒U型變化(Hempel et al., 2004); 視空間WMT增強了青年人額中回、頂葉的上、下和內側激活, 但減弱了右側額下溝、扣帶溝和左側中央后回的激活(Olesen et al., 2004, 實驗2); 視覺更新訓練減弱了額上回激活, 但增強了左側頂葉上部激活(N?cka et al., 2021); 再次, 時間相對較長的視空間WMT減弱了青年人額葉(額中回、中央前回)、頂葉(頂下小葉、楔前葉)、前扣帶回和枕葉的激活(Garavan et al., 2000, 實驗2); 但是, 時間較短的WMT除了減弱以上腦區(qū)外, 還減弱了額下回、額上溝、頂內溝和后扣帶區(qū)域的激活(Garavan et al., 2000, 實驗1)。Garavan的這兩個實驗反映了激活位置在訓練前后產生重組(reorganization), 也間接支持了激活重排。對比二者結果顯示, 激活減弱更可能是神經效率提高的表現, 練習可能干擾訓練效應(Garavan et al., 2000)。那么, 腦區(qū)激活減弱或增強是否受WMT時長調控？這有待進一步驗證。

1.1.3 WMT減弱額頂顳葉聯合區(qū)激活

顳葉聯合額頂葉腦區(qū)參與自上而下的自適應加工活動, 具有較好的可塑性(Landau et al., 2007)。而短期的項目再認和更新WMT可減弱這三個腦區(qū)的激活。比如, 延遲面孔再認訓練減弱了青年人的額、頂、顳葉皮層下區(qū)域激活(Landau et al., 2004); 延遲客體或空間位置識別訓練減弱了青年人額葉內外側、頂葉、顳葉(Landau et al., 2007)和左額中回、右頂下小葉、顳外側、顳上葉皮層(Sayala et al., 2006)激活; 視覺n-back訓練減弱了成年人額上/額中、頂下小葉、前扣帶回和顳中皮層激活, 且在訓練結束5周后, WMT效應依然穩(wěn)定(Miró-Padilla et al., 2019); 視覺情緒雙重n-back訓練減弱了成年人腹外側和背外側前額葉、頂下小葉、顳葉以及扣帶回激活(Schweizer et al., 2013)。這些變化反映了WMT較大范圍地提高了神經加工效率。

1.1.4 WMT增強額頂枕葉聯合區(qū)激活

枕葉作為視覺中樞, 較多參與視空間WMT, 它與額葉或頂葉聯合被激活。時間相對較長的珠心算訓練增強了小學生執(zhí)行數字WM時誘發(fā)的額葉右側輔助運動區(qū)、右側后頂上小葉和枕上回激活(Li, Hu, et al., 2013), 以及執(zhí)行視空間更新任務誘發(fā)的額、頂和枕葉激活, 并提示額中回是珠心算訓練向視空間WM遷移的神經基礎(Wang et al., 2019)。可見, WMT對枕葉的改變相對較少。

1.1.5 WMT誘發(fā)紋狀體為主聯合區(qū)的激活減弱、增強或重排

紋狀體作為大腦基底核之一, 參與更新活動, 以它為主的系列腦區(qū)同樣受WMT影響。轉換訓練減弱了老年人的紋狀體激活(D?rrenb?cher et al., 2020); 視空間和言語更新訓練減弱了青年人紋狀體和海馬的激活(Flegal et al., 2019)。

但是, 視空間、更新和言語WMT還可增強紋狀體為主的額頂顳枕葉腦區(qū)激活。視聽覺雙重n-back訓練(Salminen et al., 2016)和視空間WM廣度訓練(宋杰等, 2020)都增強了紋狀體激活; 視覺更新訓練增強了老年人的左側紋狀體以及左額葉、雙側頂葉、右顳葉和左小腦的激活(Dahlin et al., 2008, 實驗1); 言語WMT增強了青年人的紋狀體激活, 且較小程度增強了左外側前額葉、雙側背外側前額葉和左頂上葉皮層的激活(Jolles et al., 2010, 實驗2)。

而且, WMT同時誘發(fā)紋狀體與額頂枕顳葉發(fā)生激活重排。數字和空間更新訓練先增強青年人的雙側紋狀體(具體在殼核)激活, 隨后減弱右側紋狀體激活(Kühn et al., 2013); 視覺更新訓練增強青年的左右側紋狀體、右枕葉和右顳葉激活, 但也減弱了其右側額葉和右側頂葉激活(Dahlin et al., 2008, 實驗2)。

1.1.6 WMT改變腦區(qū)激活的小結

可見, WMT主要誘發(fā)分別以額葉、額頂葉、額頂顳葉、額頂枕葉和紋狀體為主的五個聯合區(qū)發(fā)生激活改變。較多腦區(qū)的參與, 充分支持了WM的訓練效應, 在一定范圍內體現了整腦功能聯合。而且, 腦區(qū)激活的減弱或增強現象并存于已有實驗報告中。另外, 個體在訓練中逐漸學會新的記憶策略, 在使用新記憶策略前后, 大腦可能產生激活重排或功能重組, 它可能體現了腦區(qū)產生的一般性加工和特異性加工(Buschkuehl et al., 2012)。那么, 在時間和空間上, WMT對腦區(qū)的改變表現在哪些典型性腦區(qū)和腦區(qū)的典型性變化上？

1.2 WMT改變腦網絡功能連接

WMT會改變腦內自發(fā)產生的高振幅、低頻率BOLD信號間的時間相關, 即功能連接(Functional Connectivity, FC), 且主要發(fā)生在靜息態(tài)或任務態(tài)下的兩個網絡(見表2)。

1.2.1 WMT增強額頂葉網絡的FC

額頂葉網絡(frontal-parietal network, FPN)包含2個與WM聯系密切的網絡, 即執(zhí)行控制網絡(executive control network, ECN)和背側注意網絡(dorsal attention network, DAN) (Thompson et al., 2016)。而更新、言語、視覺記憶、數學計算和珠心算的WMT會增強這些網絡的FC。比如, 視聽覺雙重更新訓練增強了青年人執(zhí)行2-back任務激活的額頂葉興趣區(qū)的FC, 即ECN節(jié)點間、DAN節(jié)點間、以及兩個網絡之間的FC, 且這種連通性的增強程度與WM成績改善程度呈正相關(Thompson et al., 2016); 言語WMT增強了老年人FPN及默認模式網絡和WM網絡內部的FC (Iordan et al., 2020); 數學計算和視覺WMT增強了注意網絡的FC, 具體為右額中回與右顳葉腦區(qū)節(jié)點的FC, 且這種FC與抑制控制分數提高密切相關(Sánchez- Pérez et al., 2019); 珠心算訓練增強了兒童右側額下回和右側輔助運動區(qū)間的FC (Li, Hu, et al., 2013)。

1.2.2 WMT改變默認模式網絡的FC

有些腦區(qū)在靜息態(tài)下比在任務態(tài)下產生更強的自發(fā)性活動, 常處于任務誘導失活狀態(tài), 從而構成一個支持腦功能默認模式的網絡, 即默認模式網絡(default mode network, DMN)。而WMT可改變DMN的FC。首先, 言語WMT減弱了青年人DMN網絡與顳葉腦區(qū)的FC, 即內側前額葉皮層和右側后顳中回間的FC, 且DMN的FC減弱程度與WM行為成績的提高幅度呈負相關(Jolles et al., 2013, 實驗1); 其次, WMT既減弱DMN與額頂葉腦區(qū)的FC, 又增強DMN內部網絡的FC。視聽覺WMT減弱了青年人外圍注意系統(tǒng)關鍵節(jié)點間的靜息FC, 即內側前額葉與右側后頂葉/右外側前額葉的靜息FC, 同時增強了DMN重要節(jié)點間的靜息FC, 即內側前額葉與楔前葉之間的靜息FC (Takeuchi et al., 2013); 再次, WMT未改變兒童DMN的FC (Jolles et al., 2013, 實驗2), 表明WMT誘發(fā)DMN的FC產生變化具有年齡依賴性。

1.2.3 WMT改變腦網絡FC小結

WMT不僅改變了多個腦區(qū)激活, 也改變了額頂葉和默認模式網絡內神經網絡的連接狀態(tài)。這體現了WMT對腦網絡FC的可塑性, 也提供了WMT改善神經水平的潛在信號。而且, FC變化與激活模式變化對應的腦區(qū)總體上具有一致性, 均以額頂葉網絡為WMT誘發(fā)的主要腦區(qū)。減弱和增強這兩個相反的現象分別存在于文獻中, 這可能涉及到具體腦區(qū)對WMT敏感性差異。但是, 這些差異的統(tǒng)計檢驗效應如何？這有待下一步探索。

2 WMT改變腦區(qū)活動的頻數分析和卡方檢驗

依據WMT誘發(fā)腦區(qū)神經活動的減弱和增強維度來重新分析文獻。

首先, 對37篇文獻(42個實驗)做頻數分析, 結果(見網絡版附表1)顯示, WMT誘發(fā)7個宏觀腦區(qū)發(fā)生激活減弱或增強(分別含重排), 即額區(qū)、頂區(qū)、顳區(qū)、枕區(qū)、邊緣系統(tǒng)、基底核及其它腦區(qū), 它們包含的大腦子區(qū)共有44個。具體而言, 第一, WMT改變了額區(qū)的15個子區(qū), 即額葉(含前額葉)、背外側前額葉、腹外側前額葉、內側前額葉、外側前額葉、額上回(含額內回)、額中回、額下回、中央前回、輔助運動區(qū)(含前運動皮層)、額極、額下溝、額上溝、額葉眼動區(qū)、眶額皮層; 第二, WMT改變了頂區(qū)的6個子區(qū), 即頂葉、頂內溝、頂上小葉、頂下小葉(含緣上回、角回)、中央后回、楔前葉; 第三, WMT改變了顳區(qū)的6個子區(qū), 即顳葉、顳外側、顳上回、顳中回、顳下回、梭狀回; 第四, WMT改變了枕區(qū)的6個子區(qū), 即枕葉(含外側枕葉)、枕上回、枕中回、枕下回、楔葉(Cuneus)、距狀回(Calcarine gyrus); 第五, WMT改變了邊緣系統(tǒng)的4個子區(qū), 即扣帶溝、扣帶回(含前、后、扣帶旁回)、海馬區(qū)、顳極; 第六, WMT改變了基底核(基底神經節(jié))的5個子區(qū), 即紋狀體(含尾狀核)、杏仁核、黑質、前丘腦、丘腦后結節(jié); 第七, WMT改變了其它腦區(qū)的腦島(即島葉)和小腦這2個子區(qū)。

其次, 從中篩選出8個出現次數大于等于9的子區(qū)(來自28篇文獻, 32個實驗), 即：額中回(17)、額上回(10)、額下回(11)、頂下小葉(17)、頂上小葉(11)、頂內溝(9)、扣帶回(13)和紋狀體(10), 且除額上回和扣帶回僅表現為激活減弱而沒有增強外, 其余腦區(qū)均減弱和增強并存(見表3和圖1)。而且, 這8個腦區(qū)減弱與增強的比率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 18.35,= 7,= 0.010)。

最后, 用卡方檢驗分別檢驗大腦的8個子區(qū)激活減弱和增強比率的差異性(見表4), 發(fā)現頂下小葉的差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 4.77= 1,= 0.049), 其激活減弱次數(13)顯著多于激活增強次數(4)。結合額上回和扣帶回僅表現為激活減弱次數較多(大于10)而增強次數為0, 可得結論：WMT誘發(fā)額上回、頂下小葉和扣帶回這3個腦區(qū)的激活減弱明顯多于其激活增強。

可見, 如上分析充分支持了ExtPFIT提到的腦區(qū)。而且, 腦區(qū)激活減弱和增強分別符合“神經效率假說”和ExtPFIT, 且“神經效率假說”得到更多支持。

3 WMT改變腦區(qū)活動的元分析

3.1 方法

3.1.1 文獻檢索和納入標準

限定文獻檢索的時間周期為2000年1月1日到2021年3月20日, 內容為在標題或摘要中同時包含關鍵詞“fMRI”和“working memory training”或“training working memory”。以此為條件在Pubmed上檢索出73篇文章。為避免遺漏, 在2篇綜述文獻(Buschkuehl et al., 2012; Constantinidis & Klingberg, 2016)中追溯找到16篇, 故合計89篇。

以如下標準對文獻做“異質性”處理, 保證數據來源和統(tǒng)計指標的一致性。篩選可納入的文獻法為：(1)文章為實證研究; (2)研究內容為WMT的訓練效應; (3)研究人群為健康人群; (4)實驗技術采用fMRI; (5)研究指標為全腦分析WMT前后差異的峰值激活腦坐標; (6)研究的空間坐標體系為MNI或Talairach。據此得到26篇。其中, 2000～2010年的有10篇; 2011～2015年的有7篇; 2016～2021年的有9篇。被試總數為614人, 坐標數量為294, MNI坐標系為25篇, Talairach坐標系為6篇。逐步排除文獻數量及標準見圖2, 納入文獻數據詳見表5。

3.1.2 元分析算法

采用激活似然估計法(Activation Likelihood Estimation, ALE) (Turkeltaub et al., 2012)檢驗fMRI數據反映的WMT前后腦激活水平差異。先依據特定優(yōu)化算法, 對文獻中的腦空間坐標進行自動計算, 然后采用置換檢驗或多重比較校正進行推斷統(tǒng)計。

3.1.3 工具與數據處理

采用GingerALE 2.3.6 (http://www.brainmap. org/ale/)軟件處理數據、Mango 4.1 (http://ric.uth- scsa.edu/mango)軟件呈現結果圖像。若文獻結果為Talairach坐標, 則使用icbm2tal函數將其轉為MNI坐標(Lancaster et al., 2007)。最后, 全部文獻的元分析都在MNI坐標系進行。參考Ginger ALE手冊提供的算法和參數設置建議, 選擇FDR pID算法, 臨界統(tǒng)計值為0.05, 最小體積為300 mm (Eickhoff et al., 2009)。

3.2 結果和討論

如表6和圖3所示, 對WMT后腦區(qū)激活增強的文獻做元分析, 結果無顯著激活簇。但對WMT后腦區(qū)激活減弱的文獻做元分析, 得到激活減弱的兩個激活簇, 一個是以MNI坐標(x = 36, y = 20, z = 40)為中心的額中回(Middle Frontal Gyrus, MFG) (100%)的區(qū)域, 體積為352 mm3; 另一個是以MNI坐標(x = –2, y = 12, z = 52)為中心、包含額上回(Superior Frontal Gyrus, SFG) (93.3%, BA6, 其中額內回占該激活簇39.2%)和腹側前扣帶回(Anterior Cingulate Cortex, ACC) (6.8%)的區(qū)域, 體積為1024 mm3。可見, 在激活減弱水平上, WMT前后差異具有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)為額中回、額上回和前扣帶回。

由此表明, 已有文獻匯報的WMT增強神經活動的具體腦區(qū)差異較大。當對已有統(tǒng)計結果做再統(tǒng)計時, 那些已報告的具體腦區(qū)由于異質性太大而未能顯示出更穩(wěn)定的空間特性。但是, WMT減弱神經活動的具體腦區(qū), 卻在這種薈萃分析中凸顯出來。可見, 這間接支持了觀點：認知訓練使人在執(zhí)行相關任務過程中消耗更少的能量、誘發(fā)更少的大腦活動。

圖1 WMT誘發(fā)神經活動減弱與增強的具體腦區(qū)頻數分布(37篇文獻, 42個實驗)

表4 WMT誘發(fā)大腦子區(qū)改變的卡方檢驗(28篇文獻, 30個實驗)

注：第1和7腦區(qū)存在單元格頻數為0情況, 用*表示無法進行卡方檢驗; 其余腦區(qū)存在樣本量<40且單元格期望頻數小于5并大于1的情況, 故采用Fisher校正檢驗。參考自：[孫振球, 徐勇勇. (2010).. 人民衛(wèi)生出版社. p.98]。

圖2 逐步排除和納入元分析的標準

表5 納入元分析文獻的基本信息(共26篇文獻, 31個實驗)

表6 WMT減弱腦區(qū)激活的元分析結果(共26篇文獻, 31個實驗)

注：(1)坐標為激活簇中心腦坐標; (2)ALE為在該激活簇內最大的激活似然值,值為訓練誘發(fā)該腦區(qū)激活減弱的零假設概率; (3)BA為Brodmann分區(qū)。BA6既包括額中回, 也包括額上回; BA8為額中回; BA32為背側前扣帶回, 屬于內側額葉(額內回); BA24為腹側前扣帶回。

4 WMT腦區(qū)分布遞減時空模型的結果和討論

綜合以上定性和定量研究結果, 主要對頻數分析和元分析結果做建模, 圍繞腦區(qū)的空間和時間變化, 提出WMT腦區(qū)分布遞減時空模型(見圖4)。據此得到5個研究結果和對應的討論。其中, 前三個結果由描述統(tǒng)計得到; 第四和五個結果由推斷統(tǒng)計得到, 它們與描述統(tǒng)計結果呼應, 解釋了WMT敏感的大腦子區(qū)及其變化。

第一, WMT效應主要體現在腦區(qū)神經活動的減弱或增強上, 且減弱效應更突出。首先, 腦區(qū)神經活動減弱可以用“神經效率假說”解釋, 被認為是神經加工或神經回路效率提高的表現(Brooks et al., 2020; Constantinidis & Klingberg, 2016)。持續(xù)訓練可能促使被訓練者的信息加工方式由控制加工過渡到較大程度的自動加工, 從而降低對注意控制的需求, 優(yōu)化認知資源, 產生更有效的一般性神經加工(Schneiders et al., 2011)。其次, 腦區(qū)激活增強反映了參與信息加工的神經組織增多、神經元活性增強(Buschkuehl et al., 2012), 或在某個腦區(qū)誘發(fā)了更強烈的腦響應(Kelly et al., 2006)。因為WMT引起樹突、軸突等細胞成分形成的增加, 這可能構成了皮層活動增強的神經基礎, 從而誘發(fā)神經元反應增強和神經元數量增加, 并引起局部BOLD信號增強。另外, 減弱和增強現象并存, 可能由于在不同的WMT階段, 被訓練者接受不同的訓練強度或訓練內容, 由此采用不同的認知策略來解決問題, 從而誘發(fā)不同的神經機制。未來需設計更精細的實驗, 來辨析這種神經機制差異。

圖3 WMT減弱腦區(qū)激活的2個激活簇區(qū)域(共26篇文獻, 31個實驗)

第二, WMT效應體現在額頂葉聯合腦區(qū)、邊緣系統(tǒng)和基底神經核等多個聯合腦區(qū)上, 且額頂葉聯合區(qū)尤為突出。

以往神經成像研究也揭示, WM的神經基質分布在復合的皮層區(qū)域, 尤其在前額葉、后頂葉和前扣帶皮層(Alagapan et al., 2019)。其中, 額頂葉網絡及其子區(qū)域可以依據任務目標來改變它與其它網絡節(jié)點的FC, 其連接模式既可以反映具體任務的參與, 也能促進新任務的學習(Zanto & Gazzaley, 2013)。額頂葉網絡參與大量認知過程, 比如WM、流體智力(Assem et al., 2020)、情景記憶和來源記憶(Eschmann et al., 2020)、視空間注意(Lobier et al., 2018)、珠心算(Li, Hu, et al., 2013)和外顯情緒調節(jié)(Pozzi et al., 2020)等, 這間接支持了額頂葉聯合腦區(qū)是WMT效應的主要腦區(qū), 其激活減弱反映了自動化加工的增多。尤其, 頂下小葉(inferior parietal lobule)較明顯地體現WMT效應。其參與WM網絡的注意控制過程, 是更新訓練范式激活腦區(qū)中常見的部位(Dahlin et al., 2008; Schneiders et al., 2011)。同時, 頂下小葉可能屬于抑制網絡的重要腦區(qū), 抑制活動會增強該區(qū)激活, 反映了抑制過程中信息維持能力的增強(Kelly et al., 2006)。人腦的功能作用, 不是由相對分開的區(qū)域所完成。故整個皮層結構是如何協(xié)同整合WMT效應的, 這需要進一步探索。

圖4 WMT腦區(qū)分布遞減時空模型(倒金字塔圖)

注：左側倒三角為頻數分析結果(37篇文獻, 42個實驗), 右側倒三角為元分析結果(26篇文獻, 31個實驗); 棕色框內的腦區(qū)為元分析差異具有統(tǒng)計學意義; 雙黑線框內的腦區(qū)為只出現激活減弱, 單黑線框內的腦區(qū)為激活減弱或增強并存; 紅線框內的腦區(qū)為激活減弱明顯多于激活增強。SFG = Superior Frontal Gyrus (額上回), MeFG = Medial Frontal Gyrus (額內回), MFG = Middle Frontal Gyrus (額中回), IFG = Inferior Frontal Gyrus (額下回), SPL = Superior Parietal Lobule (頂上小葉), IPL = Inferior Parietal Lobule (頂下小葉), IPS = Intraparietal Sulcus (頂內溝), ACC = Anterior Cingulate Gyrus (前扣帶回), PCC = Posterior Cingulate Gyrus (后扣帶回)。圖中間位置的4個腦區(qū)模型圖片來自：A+醫(yī)學百科網(www.a-hospital.com), 作者在其上新增了色彩和英文縮寫。

第三, 紋狀體(Striatum)明顯體現了WMT效應。紋狀體激活減弱也符合神經效率假說, 反映了更新的自動化加工增強(Kühn et al., 2013)和跨模態(tài)(一般控制)的神經加工效率提高(Brooks et al., 2020); 但紋狀體激活增強可能反映的也是WMT提高了WM信息的維持和更新效率(Dahlin et al., 2008; Kühn et al., 2013; Salminen et al., 2016); 而更新訓練可促進紋狀體內多巴胺的釋放, 增強紋狀體激活(B?ckman et al., 2017)。而紋狀體激活和多巴胺釋放如何改善認知行為, 仍需進一步研究。

第四, 額中回和額上回體現的WMT效應具有統(tǒng)計學意義。這兩個腦回一直被認為是參與WM等多種心理活動的重要腦部位, 它們與WM激活的頂內溝(即背側頂葉皮層)存在相關(Harms et al., 2013), 但額中回參與WM的證據更為廣泛(Alagapan et al., 2019)。

額中回的激活強度和皮層厚度分別與WM成績呈正相關和負相關(Owens et al., 2018), 它通過參與WM中的注意活動來影響WM成績。額中回參與多種注意加工, 其激活強度與注意信息調節(jié)活動密切相關(Zhu et al., 2018; Japee et al., 2015), 在調節(jié)注意網絡(Song et al., 2019)、維持注意網絡完整性(Gogulski et al., 2017)、調控持續(xù)性注意(Han et al., 2018; Song et al., 2019; Neale et al., 2015)和警覺(Neale et al., 2015)方面也發(fā)揮重要作用。而且, 右側額中回被認為是背側和腹側注意網絡(the dorsal and ventral attention networks)的交匯位置, 它通過發(fā)揮“斷路器” (circuit-breaker)的功能來中斷內源性注意和重新定位外源性注意, 在調節(jié)外源性注意轉向內源性注意的活動中扮演重要角色(Japee et al., 2015)。對變化事件的預測活動會在對視覺信息進行儲存、維持和更新的三個WM環(huán)節(jié)中全部選擇性地激活額中回(Heinzel et al., 2016)?？傊? 額中回激活減弱體現了對注意控制加工需求的降低和一般控制加工的靈活轉換; 而少數情況下額中回激活增強, 則反映了任務相關的神經元活動增強或參與加工的樹突、軸突等神經結構數量增多(Westerberg & Klingberg, 2007)。而額中回與記憶的直接關系, 仍需進一步探索。

額上回分三個亞區(qū)：前內側(SFGam)、背外側(SFGdl)和后內側(SFGp)。靜息態(tài)FC分析表明, SFGam主要與認知控制網絡和DMN(前扣帶皮層和中扣帶皮層)相關; SFGdl與認知執(zhí)行網絡和DMN(額中回)相關; SFGp與感覺運動相關腦區(qū)(中央前回、尾狀核、丘腦和額葉島蓋)相關(Li, Qin, et al., 2013)?？梢? 額上回是WM腦網絡中的一個重要節(jié)點(Alagapan et al., 2019), 參與WM的多種活動(Briggs et al., 2020)。額上回的BA8區(qū)與空間WM的客體信息維持活動相關更為密切(Briggs et al., 2020); 另外, 當左側額上回在theta和alpha頻段表現出的內源性振蕩與WM刺激頻率相匹配(尤其在編碼階段)時, 就會縮短被訓練者執(zhí)行WM任務的反應時, 這支持了該腦區(qū)對WM的調節(jié)作用(Alagapan et al., 2019)。由此, 額上回激活減弱體現了自上而下注意控制的減弱(Milham et al., 2003)和WM各類加工過程(如更新、集中注意、刺激選擇和排列)效率的提升(Miró-Padilla et al., 2019)。額上回的功能具有復雜性。那么, 在亞區(qū)水平上(subregional level)辨析其在WMT中的不同作用, 可能是未來的研究方向之一。

第五, 前扣帶回體現了顯著的WMT效應。前扣帶回與前額葉和后頂葉被合稱為認知活動的腳手架(scaffolding) (Schneiders et al., 2011), 它著重參與言語WM (Emch et al., 2019)、注意(Miró- Padilla et al., 2019)、沖突加工(Kanske & Kotz, 2011)、監(jiān)控競爭、動機、情緒沖突、錯誤檢測和任務轉換(Zhu et al., 2018)等。可見, 前扣帶回具有復雜認知功能, 其激活減弱反映了WM能力的提升。但是, 前扣帶回如何參與WMT中錯誤檢測？而后扣帶回如何通過預期或動機來間接參與WMT？可見, 扣帶回的不同結構在WMT如何發(fā)揮不同作用, 其機制需要進一步探究。

5 WMT效應的調節(jié)因素

模型顯示, WMT對腦區(qū)神經活動的改變具有多樣性, 尤其表現出減弱和增強在不同實驗中并存。那么, 對立現象并存的原因可能是什么？這需要追溯WMT效應可能的調節(jié)因素。

對其中33個實驗(來自31篇文獻)的調節(jié)因素做頻數分析后(見圖5)發(fā)現：第一, 訓練人數變化較大, 跨度范圍在3～41人, 以10～20人(15.2 ± 3.0)居多; 第二, 有2種神經活動分析指標, 以BOLD (21個)為主、FC (12個)為輔; 第三, 被訓練者的年齡跨度范圍較大, 以青年(24個)為主, 也包含少數兒童(3個)和中老年(6個); 第四, 訓練任務具有多樣性, 更新(17個)較多, 也有短時記憶(9個)、抑制(3個)、轉換(1個)、計算(1個)和多種綜合心理(2個)等; 第五, 訓練時間具有多樣性, 以歷時4周以下居多(19個), 也包括4～6周(11個)和6周以上(3個), 但跨度范圍很大(20分鐘～5年)。

然后, 用非參數檢驗檢驗這33個實驗中的調節(jié)因素是否影響WMT誘發(fā)的神經活動減弱或增強, 結果(見表7)顯示：第一, 不同訓練任務類型誘發(fā)的減弱與增強比率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 10.56,= 5,= 0.023)。其中, 更新訓練誘發(fā)減弱(14個)顯著多于其增強(3個); 第二, 不同訓練時長的減弱與增強比率差異具有統(tǒng)計學意義(χ2= 7.57,= 2,= 0.019)。其中, 訓練周期為4周以下的減弱(15個)顯著多于增強(4個)?？梢? 更新任務和較短時間的WMT傾向于減弱腦區(qū)神經活動。

圖5 WMT效應調節(jié)因素的神經活動減弱與增強頻數分布(31篇文獻。33個實驗)

表7 WMT效應的調節(jié)因素影響神經活動改變的非參數檢驗(31篇文獻, 33個實驗)

注：第1項(人數)為定距變量, 且每一類樣本容量小于30, 但至少有一類樣本容量大于20, 故采用非參數檢驗-Mann- Whitney U Test中的Z值; 第2～5項為定類和定序變量, 且存在任一理論頻數小于5, 故采用卡方檢驗的Fisher校正, [參考：邵志芳. (2017).(第三版, pp.349?350, 333). 中國輕工業(yè)出版社.]。

6 結論和展望

學習誘發(fā)的可塑性(learning-induced plasticity)在WMT中尤為明顯。為探明WMT改變腦區(qū)神經活動的時空特性, 以ExtPFIT和“神經效率假說”為依據, 采用逐層遞進方法, 查究近20年來正常人群WMT的37篇fMRI文獻, 從腦區(qū)激活模式和腦網絡FC上比較各個具體腦區(qū)在WMT前后發(fā)生的變化, 據此建立WMT腦區(qū)分布遞減時空模型。最后, 綜合定性和定量分析結果, 針對正常人群WMT誘發(fā)神經可塑性的時空特性, 得出3個結論：第一, WMT減弱或增強了正常人群腦區(qū)的神經活動, 但減弱活動更加突出, 且更新和較短時間的訓練傾向于誘發(fā)較多激活減弱; 第二, 這些神經活動變化主要發(fā)生在額頂葉聯合區(qū), 但也包括顳葉、枕葉、扣帶回及紋狀體等聯合腦區(qū), 在一定范圍內體現了整腦功能聯合。這體現了WMT誘發(fā)神經可塑性的空間特性, 且符合“擴展的智力頂額整合理論”; 第三, 額中回、額上回頂下小葉和扣帶回(尤其前扣帶回)這4個子區(qū)減弱的神經活動重點展示了WMT誘發(fā)神經可塑性的時間特性, 且符合“神經效率假說”, 恰好體現出“聰明的大腦更懶惰”。

可見, WMT如何通過減弱或增強腦區(qū)神經活動來提升WM能力及相關認知功能, 是一個兼具研究價值與挑戰(zhàn)性的問題。未來需進一步探究WMT誘發(fā)與學習有關的大規(guī)模通用神經網絡機制(Salmi et al., 2018), 尋找WMT神經機制更具普適性的規(guī)律。尤其, 訓練誘發(fā)的減弱和增強并存現象, 促使人思考：思維靠腦細胞“加班”, 還是靠“效率高”？Genc團隊(2018)在《自然》子刊上報道, 用軸突定向分散和密度成像(Neurite Orientation Dispersion and DensityImaging, NODDI)這種新的彌散MRI技術, 準確檢測到了大腦神經元樹突分布密度, 發(fā)現在做智力測試時, 普通智商人的神經元之間“密集溝通”; 而高智商者的每個神經元表現出超強的目的性, 他們伸出寥寥無幾的樹突就能準確找到另一個神經元伙伴, 毫不費力就完成了任務, 真叫一個輕松愜意。故WMT誘發(fā)神經可塑性的未來研究可能關注腦可塑性中的低活躍性, 辨析額中回、額上回、頂下小葉和扣帶回(尤其前扣帶回)這4個子區(qū)在激活減弱水平上體現的時間特性, 找尋訓練減弱或增強大腦活動的綜合性影響因素。

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附錄：

文獻中全部腦區(qū)做頻數分析的完整版本見如下附表1。因為篇幅較長, 故在正文中對其作壓縮刪減后成為表3。

Neuroplasticity induced by working memory training: A spatio-temporal model of decreased distribution in brain regions based on fMRI experiments

CHEN Xingming1, FU Tong1, LIU Chang3, ZHANG Bin1, FU Yunfa4, LI Enze5, ZHANG Jian6, CHEN Shengqiang2, DANG Caiping1,2

(1Brain Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University, Guangzhou 510370, China) (2School of Health Management, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China) (3School of Psychology, Nanjing Normal University, Nanjing 210024, China) (4School of Information Engineering and Automation, School of Medicine, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650031, China) (5Department of Psychology, Nanfang Hospital Affiliated to Southern Medical University, Guangzhou 510515, China) (6Tianjing Medical University,Tianjing 300070, China)

Working memory training (WMT) induces neuroplasticity, but its specific mechanism remains unclear. In order to explore the spatio-temporal characteristics of brain function changes induced by WMT, the findings of 37 fMRI papers on WMT in normal population over the last 20 years were investigated with a step-by-step approach, including 5 methods and the following 6 steps, as well as with two assumptions based on the two theories— “Extended Parieto-Frontal Integration Theory” (ExtPFIT) and “neuro efficiency hypothesis”. Step 1, the changes of activation pattern and function connectivity in various brain regions before and after WMT among the 37 papers were compared using descriptive review, frequency analysis and Chi-square test. It was found that 5 association areas, 7 macro regions and 3 sub-regions of the brain were changed by WMT. Especially, the number of articles reporting decreased activation in 3 sub-regions— superior frontal gyrus, inferior parietal lobule and cingulate gyrus was more than that reporting increased activation in them, and this difference was statistically significant. Step 2, 26 out of the 37 papers were used to conduct meta-analysis with activation likelihood estimation method, and it showed that 3 sub-regions with the statistically significant effects in their decreased activation were middle frontal gyrus (BA6 and 8), superior frontal gyrus (BA6) and anterior cingulate gyrus (BA24 and 32). Step 3, based on the comprehensive results of qualitative and quantitative research analysises, a spatio-temporal model of decreased distribution in brain regions was proposed, and there were 5 results and their discussions obtained with the said model. Step 4, 33 out of the 37 papers were analyzed using non-parametric tests to check the factors that possibly regulated the training effect of WMT, which showed that the task type and time of the training had statistically significant effects on brain activation. Step 5, according to the above analysises, 3 conclusions were drawn regarding the neuroplasticity induced by WMT in normal population, i.e. 1) WMT can either weaken or enhance the brain activities, and the weakening effect appears more prominent. In addition, updating and shorter time of WMT tend to induce more weakening effects; 2) Such changes occur mostly in the frontal-parietal association area, but also possibly in the temporal lobe, occipital lobe, cingulate gyrus, striatum and other association areas, which reflects the whole brain functional association within a certain range. It highlights the spatial characteristics of neuroplasticity induced by WMT, which fits in easily with ExtPFIT; 3) The 4 sub-regions of the middle frontal gyrus, superior frontal gyrus, inferior parietal lobule and cingulate gyrus (anterior in particular) in decreased activation mainly reflect the temporal characteristics of neuroplasticity induced by WMT, which fits in easily with “neural efficiency hypothesis” and “smarter brains may be slightly lazier”. Step 6, it was proposed that further research of neuroplasticity induced by WMT was to possibly focus on low brain activity on its plasticity, distinguish the temporal characteristics of the training effect reflected in 4 sub-regions of middle frontal gyrus, superior frontal gyrus, inferior parietal lobule and cingulate gyrus (anterior in particular) in decreased activation as well as to probe the comprehensive influencing factors that increase or decrease the brain activities.

working memory training, neuroplasticity, a spatio-temporal model of decreased distribution in brain regions, middle frontal gyrus, superior frontal gyrus, anterior cingulate gyrus

B842

2021-02-17

* 國家自然科學基金資助項目(31400874), 廣州市哲學社會科學規(guī)劃課題(15G99), 廣州醫(yī)科大學高水平大學建設項目(02-410-B205001186)。

#為并列第一作者。

黨彩萍, E-mail: dcp619@163.com