高 巖，趙曉倩，關(guān)艷紅，郭秀清，彭新華，岳燕軍，王 倩，曹文娟，鄒 曉

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不可逆氣流受限為特征的進(jìn)行性疾病，隨疾病發(fā)展可進(jìn)展為肺源性心臟病及與呼吸衰竭相關(guān)的慢性疾病，為患者身體帶來痛苦的同時(shí)也降低生活質(zhì)量[1]。近年來，國內(nèi)COPD的發(fā)病率處于持續(xù)增高狀態(tài)，且患病群體多集中于40歲以上人群，既往流行病學(xué)調(diào)查顯示，40歲以上人群COPD的發(fā)病率為9%～10%[2-3]。COPD患者發(fā)病后多處于穩(wěn)定期，在此期間氣流受限仍然存在，需接受長期的緩解癥狀治療，若未予以有效治療則會導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[4-5]。噻托溴銨是治療COPD的常用藥物，用于改善患者通氣，且耐受性較高。沙美特羅替卡松粉吸入劑也是治療COPD的有效藥物，可改善患者肺功能，現(xiàn)階段臨床多使用上述兩種藥物聯(lián)合治療，且效果優(yōu)于單一藥物治療。但臨床上對沙美特羅替卡松粉吸入劑用藥劑量的選擇卻存在一定爭議?；诖耍敬窝芯渴褂貌煌瑒┝可趁捞亓_替卡松粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨治療COPD，對其治療效果進(jìn)行觀察，旨在為沙美特羅替卡松粉吸入劑治療COPD適宜劑量的選擇提供臨床參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2020年5月張家口市第一醫(yī)院收治的120例COPD為研究對象，按照沙美特羅替卡松粉吸入劑給藥劑量不同分為觀察組與對照組，每組60例。觀察組男36例，女24例；年齡45～65(55.19±6.79)歲；病程3～9(6.12±2.18)年；吸煙史29例；飲酒史48例。對照組男35例，女25例；年齡45～64(55.38±6.50)歲；病程3～9(6.50±2.28)年；吸煙史31例；飲酒史47例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意(倫理批號：2019-22號)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①均參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③均為穩(wěn)定期COPD；④患者均了解本研究目的及方法，并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究使用藥物過敏者；②同時(shí)合并其他肺部疾病，如肺結(jié)核、肺炎等；③合并惡性腫瘤者；④伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；⑤下肢功能障礙者；⑥近3個(gè)月內(nèi)用本研究藥物治療者。

1.3方法 兩組入院后均給予祛痰、止咳、營養(yǎng)支持等治療，并囑患者戒煙、戒酒，同時(shí)給予噻托溴銨粉吸入劑(Boehringer Ingelheim，批準(zhǔn)文號：H20140954)18 μg吸入，1/d。在上述治療基礎(chǔ)上，對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(Glaxo Wellcome Production，批準(zhǔn)文號：H20150323)50 μg/250 μg吸入，早晚各1次；觀察組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑50 μg/500 μg吸入，早晚各1次。兩組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) ①兩組均在治療6個(gè)月后評價(jià)臨床療效，顯效為患者治療后臨床癥狀消失，且無低氧血癥、意識障礙；有效為患者治療后臨床癥狀得到明顯改善，低氧血癥、意識障礙由重度或中度改善為中度或輕度；無效為患者治療后臨床癥狀未得到改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組均在治療前及治療6個(gè)月后使用比利時(shí)麥迪公司生產(chǎn)的肺功能儀檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。③兩組均在治療前及治療6個(gè)月后取清晨空腹靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白三烯B4(LTB4)水平，試劑盒購自美國Genzyme公司及深圳晶美生物工程有限公司；使用德靈BNⅡ型全自動特種蛋白分析儀及配套試劑盒以乳膠免疫擴(kuò)散法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；采用免疫化學(xué)法檢測核因子-κB(NF-κB)，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。④兩組均在治療前及治療6個(gè)月后行6 min步行試驗(yàn)[7]，記錄6 min步行距離(6MWD)。⑤統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療6個(gè)月后，觀察組顯效34例(56.67%)、有效23例(38.33%)、無效3例(5.00%)，總有效率為95.00%；對照組顯效30例(50.00%)、有效20例(33.33%)、無效10例(16.67%)，總有效率為83.33%。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑治療COPD兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-8、CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、IL-8、CRP水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑治療COPD兩組治療前后血清炎性因子水平比較

2.4治療前后血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比較 治療前，兩組血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平低于治療前，6MWD高于治療前；且觀察組血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平低于對照組，6MWD高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑治療COPD兩組治療前后血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組用藥期間出現(xiàn)心悸和聲音嘶啞各2例，頭痛和口干各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%；對照組用藥期間出現(xiàn)心悸、頭痛和口腔真菌感染各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%。兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有不良反應(yīng)均程度較輕，未經(jīng)特殊干預(yù)自行緩解，未影響用藥。

3 討論

COPD是臨床較為常見的一種呼吸道疾病，發(fā)病后常出現(xiàn)咳嗽、喘息、呼吸困難等癥狀，此時(shí)患者的肺通氣及氣體交換能力明顯下降，隨著疾病進(jìn)展還會出現(xiàn)呼吸衰竭，給患者的生命安全帶來嚴(yán)重威脅[8-9]。穩(wěn)定期COPD患者的癥狀較輕，但氣道內(nèi)仍存在炎癥反應(yīng)，此時(shí)患者需接受長期的藥物治療，若控制不及時(shí)則會加重氣流受限與氣道阻塞，導(dǎo)致肺功能進(jìn)一步降低。穩(wěn)定期COPD的治療策略可分為短期與長期目標(biāo)，短期目標(biāo)以緩解患者臨床癥狀、增加運(yùn)動耐力為主，而長期目標(biāo)則以控制病情進(jìn)展、預(yù)防急性加重為主，在治療中臨床常用藥物為支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等[10-11]。噻托溴銨、沙美特羅替卡松粉吸入劑均為穩(wěn)定期COPD常用的治療藥物，其治療效果已受到認(rèn)可，然而聯(lián)合治療中沙美特羅替卡松粉吸入劑用藥劑量的選擇卻存在較大的爭議，因此有必要對不同劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的效果進(jìn)行觀察，為COPD的治療提供指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示每次吸入50 μg/500 μg沙美特羅替卡松粉吸入劑可獲得更好的治療效果。噻托溴銨為選擇性M受體抑制劑，可對M1、M3受體產(chǎn)生抑制作用，達(dá)到松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管的作用，從而緩解患者氣道受阻癥狀，其治療穩(wěn)定期COPD的具體作用及機(jī)制既往已有較多研究報(bào)道[12-14]。沙美特羅替卡松粉吸入劑則是由沙美特羅與丙酸氟替卡松組成的干粉吸入劑，其中丙酸氟替卡松可對炎性因子的生成、活化產(chǎn)生抑制作用，沙美特羅在擴(kuò)張支氣管的同時(shí)還能發(fā)揮抑制中性粒細(xì)胞聚集和活化的作用，從而強(qiáng)化炎癥抑制效果[15]。而本研究中觀察組吸入較大劑量的沙美特羅替卡松粉吸入劑更有利于發(fā)揮藥物的抗炎、擴(kuò)張支氣管作用，與武瑞芳[16]的研究結(jié)果相似。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC及6MWD較治療前均得到明顯改善，而觀察組治療后改善效果優(yōu)于對照組，認(rèn)為這與觀察組使用較大劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑獲得更好的治療效果有關(guān)。

在血清指標(biāo)TNF-α、IL-8、CRP、GM-CSF、NF-κB、LTB4的觀察中發(fā)現(xiàn)兩組治療后上述指標(biāo)均得到明顯改善，且觀察組改善效果更加顯著，提示較大劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨治療穩(wěn)定期COPD可更好地抑制炎癥反應(yīng)。COPD是一種非特異性炎癥反應(yīng)疾病，炎癥反應(yīng)可對COPD的進(jìn)展起到促進(jìn)作用，上述血清指標(biāo)中TNF-α、IL-8、CRP為臨床常用的炎癥反應(yīng)觀察指標(biāo)，在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)血清中上述三項(xiàng)指標(biāo)均會明顯升高[17-19]。GM-CSF屬于炎癥反應(yīng)時(shí)受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種多肽激素樣造血生長因子，可維持單核-巨噬細(xì)胞的增殖、分化，是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感血清標(biāo)志物[20]；NF-κB是一種前期的轉(zhuǎn)錄因子，可參與免疫、炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段，而LTB4具有募集活化中性粒細(xì)胞的作用，可促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)[21]。本次研究中兩組上述各項(xiàng)血清指標(biāo)均得到明顯改善，筆者認(rèn)為這與沙美特羅替卡松粉吸入劑中的沙美特羅與丙酸氟替卡松協(xié)同發(fā)揮抗炎作用有關(guān)，其中沙美特羅吸入后快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，抑制炎性介質(zhì)釋放；丙酸氟替卡松吸入后與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，使受體激活，從而發(fā)揮抗炎效果。與史東明等[22]、李曉蘇和唐學(xué)義[23]的研究結(jié)果基本相符。

綜上，沙美特羅替卡松粉吸入劑用于COPD能夠明顯改善患者肺功能及炎性因子水平，臨床療效較好，與小劑量沙美特羅替卡松粉吸入劑比較，吸入較大劑量可獲得更好的臨床治療效果，且不會明顯增加用藥的不良反應(yīng)。