夏 冬，辛麗娟，唐宏霞，左源淵，彭 一，吳嘉鳴，鮑喜靜

我國(guó)18歲以上人群中，糖尿病的患病率為11.2%，其中90%以上為2型糖尿病(T2DM)，且由T2DM誘發(fā)的慢性腎功能不全、心腦血管疾病等嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生命安全，因此研究T2DM有效療法意義重大[1-2]。目前，二甲雙胍是治療T2DM的首選口服降糖藥物，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)部分患者難以獲得滿意效果，聯(lián)合胰島素治療雖有助于控制血糖水平，但對(duì)T2DM患者脂代謝異常及胰島功能的改善效果有限，不利于T2DM相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和血糖的長(zhǎng)期控制，故有必要研究新的療法[3-4]。利格列汀是二肽基肽酶-4抑制劑，具有良好的血糖控制效果[5]。貝那魯肽是注射型降糖藥物，具有葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌作用[6]。本研究從糖脂代謝、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)等途徑，探討貝那魯肽聯(lián)合利格列汀治療T2DM的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②治療依從性良好；③均自愿簽署知情同意書；④意識(shí)清醒，無(wú)認(rèn)知功能異常；⑤肝腎功能無(wú)明顯異常；⑥入組前2周無(wú)相關(guān)藥物應(yīng)用史或經(jīng)藥物洗脫期后入組。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征2型者；②糖尿病酮癥酸中毒者；③炎癥性腸病者；④充血性心力衰竭者；⑤合并甲狀腺疾病者；⑥1型糖尿病者；⑦支氣管高敏反應(yīng)者；⑧有相關(guān)藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)者；⑨未遵醫(yī)囑用藥或未完成治療者。

1.2一般資料 選取2019年2月—2020年12月我院符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的152例T2DM，根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組76例。觀察組男46例，女30例；年齡52～88(74.56±10.33)歲；病程2～8(5.25±1.34)年；合并癥：高脂血癥23例，高血壓病14例，冠心病6例。對(duì)照組男40例，女36例；年齡52～89(72.18±8.69)歲；病程2～8(5.09±1.27)年；合并癥：高脂血癥28例，高血壓病10例，冠心病9例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3治療方法 兩組均給予飲食、運(yùn)動(dòng)、生活習(xí)慣等健康指導(dǎo)，同時(shí)給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京太洋藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090050)0.5 g口服，2/d，有合并癥者給予對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予利格列汀片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213408)5 mg口服，1/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予貝那魯肽注射液(上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160007)皮下泵入，應(yīng)用貼敷式微量泵，第1～4天給予基礎(chǔ)量0.15 mg，3餐前追加量共0.15 mg，第5～7天基礎(chǔ)量和3餐前追加量參考血糖水平調(diào)整，每日貝那魯肽總量不變。兩組均治療3個(gè)月后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血糖指標(biāo)：于治療前后分別采集外周靜脈血5 ml，以葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，以低壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，試劑盒購(gòu)自上海榕柏生物技術(shù)有限公司。

1.4.2血脂指標(biāo)：取上述采集的血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀(深圳邁瑞MindrayBS-220)檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)水平。

1.4.3胰島素代謝及其信號(hào)傳導(dǎo)指標(biāo)：取上述采集的血標(biāo)本，分離血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清空腹胰島素(FINs)水平，試劑盒購(gòu)自江西江藍(lán)純生物試劑有限公司，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINs/22.5；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(IRS-2)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子-3(SOCS-3)，試劑盒均購(gòu)自上海瑞番生物科技有限公司。

1.4.4促泌素和白脂素：取上述采集的血標(biāo)本，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清促泌素、白脂素水平，試劑盒均購(gòu)于北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司。

1.4.5不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

2.2血脂指標(biāo) 治療前，兩組LDL-C、TC、HDL-C、TG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LDL-C、TC、TG均較治療前降低，HDL-C較治療前升高，且觀察組降低和升高幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

2.3胰島素代謝及其信號(hào)傳導(dǎo)指標(biāo)比較 治療前，兩組FINs、HOMA-IR、IRS-1、IRS-2、GLUT-4、SOCS-3比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FINs、HOMA-IR、SOCS-3均較治療前降低，IRS-1、IRS-2、GLUT-4均較治療前升高，且觀察組降低和升高幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后胰島素代謝及其信號(hào)傳導(dǎo)指標(biāo)比較

2.4促泌素、白脂素比較 治療前，兩組促泌素、白脂素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組促泌素較治療前升高，白脂素較治療前降低，且觀察組降低和升高幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療2型糖尿病兩組治療前后促泌素、白脂素比較

2.5不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)惡心2例、乏力1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.95%；對(duì)照組出現(xiàn)惡心和口干各2例、便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.58%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

雖然現(xiàn)階段治療T2DM的藥物較多，但如何搭配使用，在安全、有效控制血糖的前提下，進(jìn)一步增加患者受益成為臨床研究的熱點(diǎn)。本研究顯示，治療后，觀察組FPG、2 h PG、HbA1c低于對(duì)照組，提示貝那魯肽聯(lián)合利格列汀能有效控制T2DM患者血糖水平。利格列汀能可逆性的結(jié)合二肽基肽酶-4，升高腸促胰島素激素水平，增加胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的生物合成和分泌，并能通過(guò)調(diào)控胰高血糖素樣肽-1，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[8]。貝那魯肽活性成分中的氨基酸序列與胰高血糖素樣肽-1相同，能以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素的合成、釋放，因此貝那魯肽聯(lián)合利格列汀在機(jī)制上具有協(xié)同作用，有利于增強(qiáng)療效[9]。肥胖或超重可使T2DM的患病率顯著增加，此類患者常伴有血脂代謝異常，T2DM可明顯增加動(dòng)脈粥樣硬化、急性腦卒中、急性心肌梗死等不良事件發(fā)生危險(xiǎn)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組LDL-C、TC、TG低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組；提示貝那魯肽聯(lián)合利格列汀治療還能改善T2DM患者脂代謝，有助于預(yù)防T2DM相關(guān)并發(fā)癥。貝那魯肽能抑制胃排空和攝食沖動(dòng)，減少患者饑餓感和飲食攝入量，從而改善血脂代謝。

胰島素信號(hào)傳導(dǎo)是胰島素與細(xì)胞表面受體結(jié)合，使胰島素受體底物蛋白中的酪氨酸殘基磷酸化，繼而結(jié)合含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，并依次激活信號(hào)傳導(dǎo)通路下游信號(hào)分子，以上任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均會(huì)影響胰島素生理功能，造成胰島素抵抗[11]。胰島素抵抗已被證實(shí)是T2DM發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，所以改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)具有重要意義[12-13]。FINs可反映胰島β細(xì)胞合成胰島素的功能，HOMA-IR可反映胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。IRS-1、IRS-2主要連接胰島素受體等效應(yīng)分子，介導(dǎo)胰島β細(xì)胞、外周靶細(xì)胞等對(duì)胰島素信號(hào)分子的反應(yīng)，在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵步驟[14]。研究表明，T2DM患者IRS-1、IRS-2表達(dá)降低，導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻，是引起T2DM的主要原因之一[15]。GLUT-4可與葡萄糖結(jié)合，將其轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，是骨骼肌、脂肪細(xì)胞等胰島素敏感組織攝取葡萄糖的效應(yīng)因子，當(dāng)GLUT-4減少時(shí)，可介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[16]。SOCS-3是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中的一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白，其表達(dá)升高與胰島素敏感性降低及T2DM發(fā)病有關(guān)[17]。本研究顯示，治療后，觀察組FINs、HOMA-IR、SOCS-3低于對(duì)照組，IRS-1、IRS-2、GLUT-4高于對(duì)照組；提示貝那魯肽聯(lián)合利格列汀治療能改善T2DM患者胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而提高和維持血糖控制效果，避免胰島素抵抗加重和T2DM病情惡化。一方面利格列汀能降低循環(huán)中的胰高血糖素水平，增強(qiáng)胰島素敏感性；另一方面貝那魯肽能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分化，提高其功能，并抑制胰高血糖素的釋放，從而促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

白脂素是近年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，主要由白色脂肪組織合成和釋放[18]。與健康人群相比，T2DM患者白脂素明顯升高，能夠介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化，增加患者急性心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。且WANG和HU[20]、LI等[21]報(bào)道，白脂素能通過(guò)AMPK-mTOR通路，抑制胰島β細(xì)胞的自噬，促進(jìn)其凋亡；同時(shí)白脂素還能通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，損傷胰島素對(duì)葡萄糖的響應(yīng)敏感度。促泌素在改善胰島β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、促進(jìn)胰島素分泌等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，高表達(dá)時(shí)能抑制胰島β細(xì)胞凋亡，保護(hù)其功能[22]。本研究顯示，治療后，觀察組促泌素高于對(duì)照組，白脂素低于對(duì)照組；這可能是貝那魯肽聯(lián)合利格列汀治療能改善T2DM患者胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的另一機(jī)制，佐證了兩種藥物聯(lián)合的應(yīng)用價(jià)值。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，提示兩種藥物聯(lián)合安全可靠。

綜上所述，貝那魯肽聯(lián)合利格列汀治療可改善T2DM患者糖脂代謝，促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，改善胰島素抵抗，且安全可靠。