魏宇昕，關(guān)勝男，姜 麗

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2018年新增乳腺癌210萬(wàn)例，且近年來(lái)其發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，嚴(yán)重影響女性身心健康[1-2]。隨著輔助化療、靶向治療的應(yīng)用，乳腺癌患者預(yù)后得到一定程度的改善，但其病死率特別是晚期乳腺癌患者的病死率仍處在較高水平[3]。因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后情況，并及時(shí)采用個(gè)體化干預(yù)，可能有助于改善其預(yù)后。近年來(lái)，炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生及預(yù)后評(píng)估中的作用逐漸得到重視。如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)與食管癌、宮頸癌、淋巴瘤患者的預(yù)后關(guān)系密切[4-6]。但NLR僅反映炎癥狀況，指標(biāo)較單一，在腫瘤預(yù)后評(píng)估中的作用有限。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)可同時(shí)反映免疫狀況和炎癥反應(yīng)水平，在胰腺導(dǎo)管腺癌總生存期(OS)、小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)中有較高的準(zhǔn)確性[7-8]，但其與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系研究較少。本研究探討SII對(duì)新輔助化療乳腺癌患者病理完全緩解(pCR)的預(yù)測(cè)作用及對(duì)預(yù)后影響，內(nèi)容報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年2月—2020年2月我院378例行新輔助化療乳腺癌的臨床資料。均為女性，年齡(50.76±10.34)歲；臨床分期Ⅰ期33例，Ⅱ期258例，Ⅲ期65例，Ⅳ期22例；人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)陽(yáng)性148例，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽(yáng)性236例，Ki-67表達(dá)>14%者255例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均行手術(shù)切除，且術(shù)前經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；具有新輔助化療指征[9]，術(shù)前均行新輔助化療；治療結(jié)果完整者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：化療前進(jìn)行內(nèi)分泌治療、放療者；合并其他腫瘤者；患有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；近期使用免疫抑制劑者；近期急性感染者。

1.2方法

1.2.1化療前資料收集：通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、白蛋白、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、臨床分期、脈管癌栓等臨床和病理資料。其中，臨床分期的判斷依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)發(fā)布的第8版乳腺癌分期系統(tǒng)。SII=中性粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞。

1.2.2新輔助化療方案：患者均行新輔助化療，其方案根據(jù)免疫組織化學(xué)、患者及家屬意愿進(jìn)行選擇。應(yīng)用TEC方案96例，EC-T方案102例，AC方案85例，TAC方案58例，AC-T方案37例，具體用藥劑量參照《中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)(2019年版)》[9]。新輔助化療以每21天為1個(gè)周期，至少完成4個(gè)周期。

1.3療效判定 患者每化療2個(gè)周期行乳腺彩超及鉬靶X線檢查，應(yīng)用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病灶變化，然后進(jìn)行手術(shù)切除及術(shù)后相應(yīng)治療(根據(jù)術(shù)后組織病理結(jié)果)。pCR為手術(shù)切除后組織病理未見(jiàn)惡性腫瘤證據(jù)，或僅存原位癌成分[10]。隨訪(每3個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2020年12月31日)并記錄患者OS。

2 結(jié)果

2.1新輔助化療療效 378例乳腺癌中，經(jīng)新輔助化療后共72例獲得pCR，pCR率為19.05%。

2.2NLR和SII預(yù)測(cè)pCR的效能分析 ROC曲線分析顯示，新輔助化療前NLR預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得pCR的曲線下面積(AUC)為0.760(95%CI：0.677，0.843；P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?.35。SII預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得pCR的AUC為0.831(95%CI：0.777，0.884；P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?58.27。NLR預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得pCR的AUC低于SII(P<0.01)。見(jiàn)圖1。

圖1 NLR和SII預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得pCR的ROC曲線

2.3不同SII水平乳腺癌患者臨床資料比較 以SII的最佳截?cái)嘀?58.27為界將患者分為高SII組(>658.27)292例和低SII組(≤658.27)86例。高SII組OS、生存率、年齡、白蛋白水平均低于低SII組，NLR水平、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達(dá)>14%比率高于低SII組(P<0.05，P<0.01)。兩組血紅蛋白水平、ER/PR和HER-2表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1和圖2。

表1 不同SII水平乳腺癌患者臨床資料比較

圖2 不同SII水平乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.4單因素分析 非pCR組白蛋白低于pCR組，NLR、SII、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達(dá)>14%比率高于pCR組(P<0.05，P<0.01)。兩組年齡、血紅蛋白、ER/PR和HER-2表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR的單因素分析

2.5多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，新輔助化療乳腺癌患者是否獲得pCR為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NLR>2.35、SII>658.27、有脈管瘤栓、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 影響新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，雖然我國(guó)醫(yī)療水平有了很大提高，但乳腺癌患者預(yù)后仍不樂(lè)觀。調(diào)查顯示，我國(guó)乳腺癌5年生存率約為82.0%，明顯低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家的90.9%[11]。本研究中，378例乳腺癌患者死亡59例(15.61%)，符合上述報(bào)道。由于我國(guó)為人口大國(guó)，患病人數(shù)多，因此乳腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要意義。

新輔助化療在乳腺癌治療中的作用已得到證實(shí)，其適應(yīng)證包括炎性乳腺癌、cT4、cN2以上及具有保乳意愿而原發(fā)灶過(guò)大期待降期保乳治療者[12]。王麗春[13]研究顯示，新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)治療，能改善乳腺癌患者預(yù)后，其有效率為91.43%。朱月梅等[14]對(duì)107例乳腺癌的研究中也得到了類似的結(jié)果。但并非所有符合適應(yīng)證的乳腺癌患者經(jīng)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療后，均能得到理想的預(yù)后。pCR是新輔助化療后療效評(píng)估的常用指標(biāo)，獲得pCR的胃癌患者預(yù)后較好，3年總生存率超過(guò)95%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率超過(guò)90%[15]。關(guān)于新輔助化療后的pCR率，目前不同的研究中結(jié)果并不一致。姜聰和黃元夕[16]對(duì)387例行新輔助化療乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，pCR率為18.7%。高國(guó)璇等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌新輔助化療的pCR率為21.9%。陳卓等[17]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的pCR率為29.6%。本研究經(jīng)回顧性分析顯示，pCR率為19.05%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近[18]，也符合上述報(bào)道范圍。分析不同研究間pCR率存在較大差異的原因?yàn)椋孩偃脒x患者的臨床特征不同，如pCR在三陰性乳腺癌或HER-2陽(yáng)性乳腺癌中應(yīng)用最廣泛，但其對(duì)激素受體陽(yáng)性或HER-2陰性Luminal型乳腺癌的適用性降低，此類患者的pCR率較低，但如獲得pCR，其預(yù)后亦可能較好；②患者的基本特征、研究的樣本量存在差異，檢驗(yàn)效能各不相同。因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后，有助于改善治療結(jié)局。但常規(guī)使用的乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)如臨床分型、腫瘤分期等準(zhǔn)確性有限，相關(guān)基因檢測(cè)如MCL-1、BRCA等價(jià)格昂貴，難以普及應(yīng)用，故尋找預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的新型指標(biāo)具有重要意義。

隨著研究的深入，免疫和炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生及預(yù)后評(píng)估中的作用逐漸引起重視。在腫瘤的侵襲過(guò)程中，其抗原性及釋放的組織因子能夠激活免疫系統(tǒng)，并通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[19-20]。NLR是常用的新型標(biāo)志物，已被證實(shí)是多種腫瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[21]。但最新的研究分析結(jié)果顯示，治療前NLR并不能評(píng)估食管癌患者預(yù)后[22-23]?？赡苁怯捎贜LR僅能反映炎癥狀況，而缺乏對(duì)免疫狀況的評(píng)估。本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR>2.35是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但ROC曲線分析顯示，其預(yù)測(cè)效能較SII低。提示NLR與新輔助化療乳腺癌患者獲得pCR之間有一定的相關(guān)性。

SII能更全面反映患者的免疫功能與炎癥反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)。SII升高提示血小板及中性粒細(xì)胞增多，或淋巴細(xì)胞減少，表明體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而免疫功能較弱。中性粒細(xì)胞增多能夠從多個(gè)方面促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，包括促進(jìn)氧自由基釋放、引起細(xì)胞DNA損傷、使抑癌基因失活和癌基因激活、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等[24-25]；還能抑制T淋巴細(xì)胞活化，降低機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。血栓形成是腫瘤進(jìn)展的重要機(jī)制，血小板增多不但能增加血液的黏性，引起循環(huán)腫瘤細(xì)胞的邊集化，利于其穿透基底膜而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而且血小板增多會(huì)釋放趨化因子及多種蛋白水解酶，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[26-27]。另外，淋巴細(xì)胞減少能使機(jī)體的免疫監(jiān)視功能降低，有利于腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲。孔梁好等[28]研究顯示，高SII膽囊癌患者的1、3、5年生存率顯著低于低SII患者。meta分析顯示，高SII是胰腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。在行新輔助化療的乳腺癌患者中，亦得到了類似的結(jié)果，高SII與更短的預(yù)后生存期及更高的復(fù)發(fā)率關(guān)系密切[30]。在HER-2陽(yáng)性或三陰性乳腺癌患者中，高SII與其生存期縮短呈正相關(guān)[31-32]。本研究結(jié)果顯示，高SII組OS、生存率、年齡、白蛋白水平均低于低SII組，NLR水平、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有脈管瘤栓、Ki-67表達(dá)>14%比率高于低SII組，提示SII升高與腫瘤分期較高及預(yù)后較差相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，SII>658.27是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且ROC曲線分析顯示，SII具有較高的預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，SII升高是新輔助化療乳腺癌患者未獲得pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與患者預(yù)后不良有關(guān)。本研究尚有一定的局限性，一方面為單中心、小樣本量的回顧性分析，可能存在混雜因素的干擾；另一方面，未對(duì)SII進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分析。