張 艷 包明威

心力衰竭(heart failure, HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能受損，心排出量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體液活動(dòng)受限和體液潴留?！?021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》更新了慢性HF的分類，依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)將慢性HF分為3大類，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(herat failure with reduced ejection fraction,HFrEF;LVEF≤40%)、射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF;LVEF>40%且<50%)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(herat failure with preserved ejection fraction,HFpEF;LVEF≥50%)[1]。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，35～74歲人群HF患病率高達(dá)0.9%。隨著我國(guó)人口老齡化現(xiàn)象的加劇，我國(guó)HF的發(fā)生率和患病率仍呈持續(xù)升高的趨勢(shì)[2]。

在心力衰竭的病理生理學(xué)方面，交感神經(jīng)過度興奮占據(jù)著重要地位。左心室收縮和舒張功能障礙均存在過度的交感興奮，其機(jī)制多種多樣，如動(dòng)脈壓力反射功能衰竭、心肺反射調(diào)節(jié)減弱、與心肺充盈壓力升高、睡眠呼吸暫停、心肌缺血、肥胖和肌肉運(yùn)動(dòng)相關(guān)的心臟交感神經(jīng)興奮反射[3]。雖然已經(jīng)有了各種心力衰竭的藥物和非藥物療法，且治療已經(jīng)取得顯著的療效，但是HF患者再住院率仍然處于一個(gè)較高的水平，其預(yù)后仍較差[4]。為了進(jìn)一步降低心力衰竭的發(fā)生率和病死率，壓力反射感受器刺激療法、腎去交感神經(jīng)支配、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯和左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配等直接靶向干預(yù)交感神經(jīng)療法也已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出治療HF的未來前景。本文將對(duì)干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)治療HF的機(jī)制及治療方式進(jìn)行概述。

一、交感神經(jīng)系統(tǒng)的解剖及功能

自主神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的神經(jīng)支配作用，幾乎涉及人體的每一個(gè)器官系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)為其重要組成部分之一，主要涉及中樞部以及周圍部。中樞部為交感神經(jīng)的低級(jí)中樞，位于脊髓胸1～腰2或腰3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)柱的中間帶外側(cè)核。周圍部包括交感干、交感神經(jīng)節(jié)以及由交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出的分支和交感神經(jīng)叢等，根據(jù)交感神經(jīng)節(jié)所在位置不同，又可分為椎旁節(jié)和椎前節(jié)。外周交感神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前纖維起源于胸腰椎區(qū)域的細(xì)胞體，沿椎旁神經(jīng)節(jié)與3個(gè)頸神經(jīng)節(jié)即頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)或頸下神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié))、11個(gè)胸神經(jīng)節(jié)、4個(gè)腰神經(jīng)節(jié)和4～5個(gè)骶神經(jīng)節(jié)進(jìn)行突觸連接，還有位于主動(dòng)脈和脊柱前面的椎前神經(jīng)節(jié)，包括腹腔神經(jīng)節(jié)、主動(dòng)脈-腎神經(jīng)節(jié)和腸系膜上、下神經(jīng)節(jié)，以及一些毗鄰目標(biāo)器官的內(nèi)臟前(末端)神經(jīng)節(jié)等[5]。

心臟交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元局限于 T1～T6脊髓節(jié)段，軸突通過腹側(cè)根離開脊髓，投射到星狀神經(jīng)節(jié)以及頸上、頸中以及頸胸神經(jīng)節(jié)，所有心臟節(jié)后神經(jīng)元都位于這些神經(jīng)節(jié)中，并投射到心臟的不同區(qū)域[6]，并通過去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y調(diào)控心臟活動(dòng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)作用廣泛，其主要目的負(fù)責(zé)維持體內(nèi)平衡。除調(diào)控心臟活動(dòng)以外，節(jié)后交感神經(jīng)元也支配全身的內(nèi)分泌和外分泌腺體、平滑肌，執(zhí)行血管舒縮、毛發(fā)、分泌、泌汗和瞳孔擴(kuò)張等功能，調(diào)節(jié)體溫、血壓、呼吸、血糖水平、胃腸道蠕動(dòng)、排尿和射精等生理過程[7]。

二、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與心力衰竭

全身和心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活是心力衰竭中最快的適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制。在早期階段，心臟交感神經(jīng)的激活提供了一種代償性生理反應(yīng)。在心血管事件后，心臟缺乏維持心排出量和適當(dāng)組織灌注的能力，由壓力感受器感知血壓的變化；化學(xué)感受器感知二氧化碳在頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和腎臟周圍的升高，將傳入神經(jīng)信號(hào)整合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自主調(diào)節(jié)中心，通過下丘腦和其他自主神經(jīng)中樞，交感傳出神經(jīng)活動(dòng)可以提供初始代償[8,9]。

心臟交感神經(jīng)主要通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)和心臟中β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)結(jié)合來調(diào)控心臟。β-AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族，包括β1、β2和β3-AR 3個(gè)亞型。β1-AR密度最高，β3-AR密度最低，正常情況下，交感神經(jīng)末梢與心肌形成突觸聯(lián)系釋放的去甲腎上腺素結(jié)合β1-AR激活G蛋白， 進(jìn)一步激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，cAMP結(jié)合蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的調(diào)節(jié)亞基并誘導(dǎo)依賴性蛋白激酶催化亞基(cAMP-dependent protein kinase catalytic subunits，PKAC)的釋放，PKAC使得下游的靶蛋白磷酸化以增加心排出量、基因轉(zhuǎn)錄和代謝[10]。然而，在慢性HF后期，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活可產(chǎn)生病理效應(yīng)。如血漿腎上腺素對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性，并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和凋亡；去甲腎上腺素引起不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如β1-AR下調(diào)或β2-AR解偶聯(lián)；β1-AR的激活誘發(fā)反射性心動(dòng)過速、惡性室性心律失常；交感神經(jīng)興奮可導(dǎo)致外周血管收縮，急劇縮短心室不應(yīng)期，降低心室顫動(dòng)閾值；全身和局部血管收縮的不適應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致不同器官的衰竭，如腎衰竭、肺動(dòng)脈高壓等[11～13]。

三、干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療靶點(diǎn)

β受體阻滯劑已被證明可改善患者的生存，降低心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，減輕HFrEF患者的癥狀，同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)類藥物以及醛固酮受體拮抗劑，3類藥物的聯(lián)合治療方案已經(jīng)成為治療心力衰竭金標(biāo)準(zhǔn)，即“金三角”。指南也明確提出，應(yīng)將劑量提高到臨床試驗(yàn)中使用的劑量，或者提高到最大耐受劑量[1]。根據(jù)藥理作用機(jī)制，β受體阻滯劑被分為選擇性和非選擇性兩大類，其中選擇性β1受體阻滯劑主要包括比索洛爾、美托洛爾和奈必洛爾，而卡維地洛為可同時(shí)阻斷α和 β受體，COMET 試驗(yàn)比較了美托洛爾與卡維地洛的療效，研究者認(rèn)為與選擇性 β1受體美托洛爾比較，卡維地洛可延長(zhǎng)生存期[14]。但近年來有研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行PHARMO數(shù)據(jù)庫中的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與選擇性β受體阻滯劑比較，使用卡維地洛的HF患者具有更高或至少相差不大的HF再入院風(fēng)險(xiǎn)[15]。

目前β受體阻滯劑對(duì)于HFmrEF和HFpEF的治療效益仍然未確定。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于的LVEF<40% 且為竇性心律的心力衰竭患者，β 受體阻滯劑可改善左心室收縮功能并降低心血管發(fā)生率和病死率，這些益處也適用于 LVEF為40%～49%的患者，然而在 LVEF≥50% 的患者中未觀察到任何益處[16]。甚至有研究表明，HFpEF患者使用β受體阻滯劑會(huì)帶來不利的影響。Markus Meyer團(tuán)隊(duì)對(duì)使用醛固酮受體拮抗劑的治療HFpEF臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析表明，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)≥50%的患者，β受體阻滯劑的使用與循環(huán)中腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平升高相關(guān)，且與心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)[17]。

四、干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)的非藥物治療策略

盡管HF的藥物治療已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但HF的發(fā)生率和病死率仍然很高。近年來已經(jīng)報(bào)道了直接針對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的成功人體研究，下面將主要就壓力感受器刺激療法、腎去交感神經(jīng)支配、內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)、心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配干預(yù)交感神經(jīng)治療HF的研究進(jìn)行概述。

1.壓力反射感受器刺激療法：自主神經(jīng)調(diào)節(jié)一般采用3種方法，即脊髓刺激、直接迷走神經(jīng)刺激和頸動(dòng)脈壓力感受器反射激活療法。其中，壓力反射感受器刺激療法通過頸動(dòng)脈竇神經(jīng)向大腦傳遞傳入信號(hào)，抑制交感神經(jīng)，促進(jìn)副交感神經(jīng)信號(hào)，從而使得自主神經(jīng)重新平衡。研究發(fā)現(xiàn)，在快速心室起搏導(dǎo)致的HF動(dòng)物犬模型中，同時(shí)予以頸動(dòng)脈竇壓力感受器電刺激可顯著抑制交感過度激活，改善心力衰竭犬的癥狀，降低BNP的水平，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低心室顫動(dòng)誘發(fā)率[12]。

壓力反射感受器刺激療法已廣泛用于治療頑固性高血壓，在治療心力衰竭也已進(jìn)入臨床前階段，一項(xiàng)納入408例的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，壓力反射感受器刺激療法顯著地改善了以患者為中心的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力的癥狀終點(diǎn)，并顯著降低了NYHA功能Ⅲ級(jí)(或最近有NYHA功能Ⅲ級(jí)病史的NYHA功能Ⅱ級(jí)患者)、射血分?jǐn)?shù)<35%、NT-proBNP<1600pg/ml、沒有CRT Ⅰ類適應(yīng)證的患者的NT-proBNP的水平，其方法的安全性也得到很好的驗(yàn)證[18]。對(duì)于在基線水平生活質(zhì)量更低的女性HF患者，壓力反射感受器刺激療法對(duì)其生活質(zhì)量以及運(yùn)動(dòng)能力的改善也可達(dá)到與男性患者相似的水平，甚至可能使NT-proBNP水平降低的幅度更為顯著[19]。導(dǎo)致心力衰竭的病因眾多，可主要分為缺血性及非缺血性兩類，而研究表明壓力反射感受器刺激療法對(duì)缺血性和非缺血性心肌病引起的心力衰竭患者均是安全有效的，且安全性或治療效果都沒有明顯差異[20]。研究表明，壓力反射感受器刺激療法可發(fā)揮深遠(yuǎn)的交感神經(jīng)抑制作用，幾乎能完全恢復(fù)HF患者交感神經(jīng)功能至生理水平[21]。以上結(jié)果表明，壓力反射感受器刺激療法作為自主神經(jīng)再平衡手段在今后的臨床HF治療中有著良好的應(yīng)用前景。

2.內(nèi)臟神經(jīng)阻滯法：在HF中，心肺充盈壓的升高，無論是由容量滯留還是容量再分配引起的，都是運(yùn)動(dòng)耐量的重要決定因素，一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是異常的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[22]。腹腔室高度血管化的器官，如肝臟、脾臟和腸，是血管內(nèi)血容量的主要儲(chǔ)存室，被認(rèn)為是血容量重新分配的主要因素。然而，HF時(shí)，整體交感神經(jīng)張力升高，內(nèi)臟血管室儲(chǔ)存或緩沖血液容量的能力受損，內(nèi)臟神經(jīng)為腹腔提供交感神經(jīng)纖維，是內(nèi)臟血管張力的主要調(diào)節(jié)劑[23]。因此，有針對(duì)性地降低急性或慢性HF患者的內(nèi)臟交感神經(jīng)張力可能成為心肺充血患者潛在的新治療選擇。內(nèi)臟神經(jīng)阻滯法，旨在通過微創(chuàng)的區(qū)域神經(jīng)阻滯來調(diào)節(jié)內(nèi)臟交感神經(jīng)張力，降低慢性心力衰竭患者靜息和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈壓和楔壓，對(duì)心排出量和運(yùn)動(dòng)功能，中樞和外周血流動(dòng)力學(xué)均有良好的影響[24,25]。研究結(jié)果表明，在因急性失代償性住院的晚期 HFrEF 患者中，使用利多卡因臨時(shí)阻滯雙側(cè)內(nèi)臟大神經(jīng)，可降低靜息右側(cè)和左側(cè)充盈壓，并在無需手術(shù)的情況下改善心排出量和神經(jīng)阻滯相關(guān)并發(fā)癥[26]。

在慢性 HF(主要是 HFrEF)患者中，使用羅哌卡因(作用時(shí)間 <24h)的內(nèi)臟大神經(jīng)阻滯將靜息肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)從 28.3±7.6mmHg 降低到 20.3±9.5mmHg，PCWP峰值運(yùn)動(dòng)從34.8±10.0mmHg降至 25.1±10.7mmHg，峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)心臟指數(shù)從3.4±1.2L/(min·m2)降至3.8±1.1L/(min·m2)，峰值耗氧量從9.1±2.5ml/(kg·min)降至9.8±2.7ml/(kg·min)[25]。此外，近年來的一項(xiàng)調(diào)查永久性手術(shù)切除受試者的右側(cè)內(nèi)臟大神經(jīng)治療 HFpEF 的可行性臨床研究，納入了10例在休息或運(yùn)動(dòng)期間 PCWP 升高，心功能分級(jí) (NYHA) Ⅲ 級(jí)的HF患者，在術(shù)后 3個(gè)月，與基線比較，患者PCWP減少4.5mmHg，NYHA 等級(jí)和生活質(zhì)量在術(shù)后12個(gè)月時(shí)也有所改善，在長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月的任何患者中均未觀察到直立性或胃腸道動(dòng)力障礙，同時(shí)研究結(jié)果也表明上述治療效果與左心室射血分?jǐn)?shù)無關(guān)[27]。內(nèi)臟神經(jīng)阻滯治療HF的有效性已經(jīng)初步被證明，未來的研究將需要在更大的隨機(jī)研究中解決內(nèi)臟神經(jīng)阻滯的長(zhǎng)期耐受性。

3.腎去交感神經(jīng)支配：腎臟的神經(jīng)控制在 HF 中與刺激腎交感神經(jīng)導(dǎo)致腎素釋放增加、鈉重吸收和腎灌注減少相關(guān)，由此產(chǎn)生的靜脈回流增加觸發(fā)心臟舒張末期容積和每搏排出量的增加。過度和長(zhǎng)期暴露于腎上腺素驅(qū)動(dòng)會(huì)對(duì)各種器官產(chǎn)生不利的全身影響，并嚴(yán)重促進(jìn) HF 的進(jìn)展，包括心肌缺血和隨著心室腔擴(kuò)大而重塑和心室顫動(dòng)閾值降低，導(dǎo)致心源性猝死和預(yù)后惡化[28]。

腎去神經(jīng)(renal denervation，RDN)是一種射頻能量消融腎傳入和傳出的交感神經(jīng)活動(dòng)的血管內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)，越來越多的研究表明，RDN可改善心臟的自主神經(jīng)控制，降低交感神經(jīng)活動(dòng)。研究表明， RDN可降低腎兒茶酚胺水平，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制腦啡肽酶活性，增加循環(huán)系統(tǒng)中可發(fā)揮強(qiáng)大心臟保護(hù)作用的利鈉肽的水平，改善冠脈血管運(yùn)動(dòng)，減少心臟纖維化，最終改善左心室結(jié)構(gòu)和功能，在臨床前的大動(dòng)物模型中阻止HF的進(jìn)展，且安全有效[29,30]。同時(shí)RDN治療可顯著改善重度心力衰竭大鼠血管對(duì)內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性以及血管順應(yīng)性，發(fā)揮心臟保護(hù)作用且不依賴于收縮壓和舒張壓的變化[31]。在心力衰竭綿羊模型中，基于導(dǎo)管RDN處理24h后，心臟交感神經(jīng)活動(dòng)的的動(dòng)脈壓力反射控制左移，盡管RDN對(duì)心率和交感神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)脈壓力反射控制的長(zhǎng)期影響尚不清楚[32]。與RDN 降低 CSNA 的能力一致，慢性心力衰竭患者在 RDN 后 6 個(gè)月時(shí)室性快速性心律失常發(fā)生較少[33]。

近年來開展的一項(xiàng)基于導(dǎo)管的腎去神經(jīng)支配對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療中添加基于導(dǎo)管的 RDN 可以在射血分?jǐn)?shù)降低的HF中可改善左心室功能和運(yùn)動(dòng)能力[34]。RDN對(duì)于EFpHF的患者，也表現(xiàn)出了一定的治療效果，Karl-Patrik Kresoja等對(duì)2011～2018年在單中心接受RDN治療的EFpHF患者和無HF患者進(jìn)行回顧性分析結(jié)果表明，與無 HF 患者比較，接受 RDN 的 HFpEF 患者表現(xiàn)出更高的腦卒中容積指數(shù)、血管和左心室硬度，在RDN之后，這些血流動(dòng)力學(xué)改變以及收縮期和舒張期左心室硬度降低部分正?；痆35]。RDN是治療心臟損傷和HF的一種有前途的微創(chuàng)治療方法，有可能成為提高心力衰竭患者生存率和運(yùn)動(dòng)能力的重要治療選擇。

4.心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配：在 HF 患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在心臟重塑和致死性心律失常的發(fā)生中起重要作用。心臟去交感神經(jīng)(cardiac sympathetic denervation，CSD)主要被用作嚴(yán)重室性心律失?；颊叩目剐穆墒СＶ委?，通過手術(shù)切除星狀神經(jīng)節(jié)和胸神經(jīng)節(jié)(T1～T4)的下半部分，消除傳入信號(hào)和交感神經(jīng)節(jié)后傳出到心臟的信號(hào)。該療法對(duì)HF的療效也已逐漸被證明。Concei??o-Souza 等[36]進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究，其中 15例有癥狀的 HF 患者(LVEF≤40%)被隨機(jī)分配到左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配(n=10)和非左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配組(n=5)，在研究期間，所有受試者繼續(xù)接受最佳藥物治療，結(jié)果表明，左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配術(shù)后6個(gè)月，顯著抑制了心力衰竭的進(jìn)展，明顯改善 LVEF(從25%±6.6%至33%±5.2%)和6分鐘步行測(cè)試結(jié)果(從167±35m至198±47m)。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于證明左心交感神經(jīng)去神經(jīng)支配術(shù)安全、可行和有效的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[37]。

綜上所述，近年來在干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)治療心力衰竭的研究上取得不少新的進(jìn)展，但仍有以下兩方面尚未明確。(1)不同治療方法所產(chǎn)生的交感神經(jīng)抑制作用是否不僅能達(dá)到可以減少腎上腺素能心血管驅(qū)動(dòng)力，還能使其恢復(fù)到正常水平。(2)心力衰竭治療干預(yù)引起的交感神經(jīng)失活是否以及在多大程度上有助于延長(zhǎng)接受治療的患者的生存期。因此，無論是基于藥物還是非藥物干預(yù)交感神經(jīng)治療心力衰竭，均還需開展大量研究工作予以證實(shí)。