李艷慧，鄧榮，嚴(yán)凰群，廖明，覃愛(ài)平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530021)

宮腔粘連是指各種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜再生修復(fù)障礙，易形成纖維化及瘢痕組織，導(dǎo)致宮腔和(或)宮頸處形成粘連的一種婦科疾病[1-2]，常表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)、痛經(jīng)、不孕及反復(fù)妊娠丟失等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康[3]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)可以在直視下松解粘連部位，恢復(fù)宮腔形態(tài)，成為目前診斷及治療宮腔粘連的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但術(shù)后易再次形成粘連，妊娠率較低[4]，因此，如何提高宮腔粘連疾病治愈率仍是目前亟待解決的難題。

生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)是腺垂體分泌的一種肽類激素，具有促進(jìn)生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)代謝的生理作用。研究顯示GH可與子宮內(nèi)膜腺體組織中的生長(zhǎng)激素受體(growth hormone receptor，GHR)相結(jié)合，促進(jìn)腺體增生、發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜厚度[5]。目前關(guān)于GH應(yīng)用于宮腔粘連TCRA術(shù)后的療效尚無(wú)定論，有研究認(rèn)為宮腔粘連患者行TCRA術(shù)后應(yīng)用GH治療可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，改善月經(jīng)情況，降低術(shù)后再粘連發(fā)生率[6]；但也有部分研究認(rèn)為中重度宮腔粘連TCRA術(shù)后輔以GH治療可以促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，預(yù)防術(shù)后再粘連的效果則不明顯[7-8]。因此，本研究對(duì)TCRA術(shù)后輔以GH治療的研究進(jìn)行Meta分析，以期為TCRA術(shù)后輔助運(yùn)用GH治療是否改善宮腔粘連療效提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)GH應(yīng)用于宮腔粘連患者TCRA術(shù)后子宮內(nèi)膜、月經(jīng)恢復(fù)及再粘連情況的相關(guān)文獻(xiàn)。試驗(yàn)組(GH組)為TCRA術(shù)后輔以GH治療者，對(duì)照組為TCRA術(shù)后未用GH者，余治療同試驗(yàn)組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～50歲育齡期女性，無(wú)宮腔鏡手術(shù)禁忌證；(2)通過(guò)宮腔鏡確診為宮腔粘連者；(3)無(wú)排卵障礙及內(nèi)分泌疾病，無(wú)GH應(yīng)用禁忌證；(4)關(guān)于GH預(yù)防TCRA術(shù)后療效的臨床研究，限語(yǔ)種為中文或英文；(5)目前公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究，盲法不限，原始數(shù)據(jù)完整；(6)結(jié)局指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)明確，結(jié)局指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)改善情況或術(shù)后再粘連率；(7)建庫(kù)至2021年2月28日前發(fā)表的文章；(8)重復(fù)發(fā)表的文章選擇數(shù)據(jù)較全者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象未行TCRA術(shù)者；(2)干預(yù)措施與GH無(wú)相關(guān)性；(3)伴有藥物過(guò)敏史、心肝腎等臟器功能異常者；(4)文獻(xiàn)類型為指南、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、摘要、會(huì)議論文、病案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；(5)未發(fā)表或重復(fù)發(fā)表的文章，包括應(yīng)用同一數(shù)據(jù)來(lái)撰寫的不同文章；(6)原始文獻(xiàn)未設(shè)置對(duì)照組；(7)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法從文獻(xiàn)中提取有效數(shù)據(jù)；(8)非中文、英文文獻(xiàn)；(9)發(fā)表年限晚于2021年2月28日。

二、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，查找關(guān)于GH用于TCRA術(shù)后有效性方面的文獻(xiàn)，中文檢索詞包括生長(zhǎng)激素、宮腔粘連、子宮內(nèi)粘連、子宮粘連。以萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索策略：(宮腔粘連/子宮內(nèi)粘連/子宮粘連)和(生長(zhǎng)激素)。英文檢索詞包括主題詞及自由詞：growth hormone、somatropin、GH、intrauterine adhesion、intrauterine adhesions、uterine adhesion、IUA。以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索策略：(“uterine adhesion” OR “intrauterine adhesions” OR “uterine adhesion” OR“IUA”)AND(“growth hormone” OR “somatropin” OR “GH”)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年2月28日。

三、文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究員根據(jù)上述檢索策略及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：題目、第一作者、研究類型、盲法、樣本量、年齡、干預(yù)措施、宮腔粘連診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)及例數(shù)等。上述流程結(jié)束后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇有分歧則進(jìn)行討論，必要時(shí)由第3位較有經(jīng)驗(yàn)的研究員進(jìn)行協(xié)助解決。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)估工具[9]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

五、結(jié)局指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)子宮內(nèi)膜厚度：術(shù)后第3個(gè)月經(jīng)周期的第10～15天采用彩色多普勒超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜的厚度(閉經(jīng)者不受限制)，測(cè)量時(shí)間盡量與術(shù)前保持一致[10]。子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度=術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度-術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度。(2)月經(jīng)改善情況：術(shù)后3個(gè)月后月經(jīng)量較治療前增加或恢復(fù)正常稱為月經(jīng)改善；較治療前無(wú)明顯變化甚至進(jìn)一步減少為無(wú)效[8]。(3)再粘連情況：術(shù)后3個(gè)月后行宮腔鏡復(fù)查，宮腔形態(tài)恢復(fù)正常、無(wú)粘連者為正常[11]；宮腔內(nèi)仍有粘連發(fā)生者為再粘連。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)描述；連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)和95%CI描述；當(dāng)P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1且I2≤50%時(shí)，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1或I2>50%時(shí)，表示各研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究的基本特征

初步檢索文獻(xiàn)66篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)剩余文獻(xiàn)35篇，通過(guò)閱讀題目、摘要排除文獻(xiàn)23篇，其中與GH或?qū)m腔粘連無(wú)關(guān)文獻(xiàn)15篇，基礎(chǔ)性研究3篇，綜述5篇。通過(guò)閱讀全文排除無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)文獻(xiàn)4篇，數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)1篇，無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn)2篇，最終納入5篇回顧性隊(duì)列研究[6-8，10，12]，均是中文文獻(xiàn)，共涉及285例研究對(duì)象。納入文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

二、納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用NOS評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在這5篇文獻(xiàn)中，納入對(duì)象均為同期經(jīng)宮腔鏡確診的宮腔粘連患者，按照術(shù)后是否皮下注射GH分為GH組及對(duì)照組。各研究的個(gè)體基線基本一致，各組研究質(zhì)量無(wú)顯著差異，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分均為7分，總體質(zhì)量為回顧性隊(duì)列研究試驗(yàn)的高質(zhì)量水平，證據(jù)等級(jí)為A級(jí)(表2)。

表2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

三、Meta分析結(jié)果

1.子宮內(nèi)膜厚度：有3篇文獻(xiàn)[6-7，10]報(bào)道了治療前及治療后的子宮內(nèi)膜厚度，治療前子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.42)，故對(duì)治療后子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行比較。以術(shù)后3個(gè)月的子宮內(nèi)膜厚度為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%，P=0.51)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：GH組術(shù)后3個(gè)月的子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對(duì)照組[MD=0.73，95%CI(0.59，0.88)，P<0.01]。有2篇文獻(xiàn)[6-7]提供了子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度，對(duì)其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性無(wú)顯著差異(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：GH組子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度顯著高于對(duì)照組[MD=0.64，95%CI(0.38，0.90)，P<0.01](圖2)。

圖2 子宮內(nèi)膜厚度的比較

2.月經(jīng)改善情況：5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了TCRA術(shù)后治療3個(gè)月經(jīng)周期后的月經(jīng)改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%，P=0.95)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：GH組術(shù)后月經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組[OR=3.71，95%CI(1.85，7.44)，P<0.01](圖3)。

圖3 治療后月經(jīng)改善情況的比較

3.再粘連情況的比較：5篇文獻(xiàn)均對(duì)比了GH組與對(duì)照組宮腔粘連術(shù)后再粘連情況，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%，P=0.42)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：GH組術(shù)后再粘連的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[OR=0.38，95%CI(0.23，0.65)，P<0.01](圖4)。

圖4 治療后再粘連情況的比較

4.文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)：納入研究的5篇文獻(xiàn)均為小樣本研究，分別以內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度、治療后月經(jīng)改善情況及再粘連情況為標(biāo)準(zhǔn)繪制漏斗圖，圖形基本呈對(duì)稱分布，提示存在的發(fā)表偏倚較小(圖5、6、7)。

圖5 子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

圖6 月經(jīng)改善情況納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

圖7 再粘連情況納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

討 論

GH是一種由腦垂體前葉分泌的肽類激素，在生殖系統(tǒng)中具有廣泛作用，不僅可以對(duì)卵巢功能產(chǎn)生影響，促進(jìn)卵母細(xì)胞的發(fā)育和成熟，改善卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的胚胎種植率及臨床妊娠率，而且能改善反復(fù)移植失敗患者的子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，降低流產(chǎn)率，增加薄型子宮內(nèi)膜患者扳機(jī)日的子宮內(nèi)膜厚度及胚胎種植率[13-19]。但其對(duì)宮腔粘連的療效尚無(wú)明確定論。本Meta分析結(jié)果顯示：TCRA術(shù)后輔以皮下注射GH可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善月經(jīng)狀況及降低術(shù)后宮腔再粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中有3篇文獻(xiàn)[6-7，10]涉及子宮內(nèi)膜厚度，分析顯示GH組TCRA術(shù)后3個(gè)月的內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)厚度均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。楊力等[20]在TCRA術(shù)后第1天開(kāi)始對(duì)患者進(jìn)行皮下注射GH，連續(xù)使用5 d，術(shù)后6個(gè)月時(shí)子宮內(nèi)膜厚度仍有顯著增加。本研究結(jié)果顯示GH組月經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，與翁曉丹[8]的結(jié)論一致，而胡銀逢等[7]和楊金金等[10]的研究則認(rèn)為月經(jīng)改善無(wú)顯著差異(P>0.05)，這可能與術(shù)后留置Foley導(dǎo)尿管時(shí)長(zhǎng)及GH治療療程有關(guān)。本研究結(jié)果顯示GH組術(shù)后再粘連率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而楊金金等[10]認(rèn)為再粘連率無(wú)顯著差異(P>0.05)，分析其原因可能與TCRA術(shù)后GH的使用療程有關(guān)。

本研究納入文獻(xiàn)中的GH組均在術(shù)后第1天開(kāi)始皮下注射GH，劑量多為4 U/d，連用5～10 d，療程1～3個(gè)月經(jīng)周期。謝小惠[21]發(fā)現(xiàn)TCRA術(shù)后應(yīng)用GH治療1個(gè)月，患者的子宮內(nèi)膜厚度由(6.00±0.83)mm增至(7.58±1.01)mm，術(shù)前與術(shù)后的內(nèi)膜厚度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；GH具體用法為2 U/次，隔日一次皮下注射，療程1個(gè)月。GH的給藥劑量、療程及用藥途徑是否會(huì)影響宮腔粘連治療的療效，目前尚無(wú)明確證據(jù)。在薄型子宮內(nèi)膜的大鼠模型中，與皮下注射GH相比，宮腔灌注組的大鼠子宮內(nèi)膜較厚，腺體數(shù)目較多[22]。多項(xiàng)臨床研究也表明宮腔灌注GH能顯著促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善宮腔容積，從而提高妊娠率[18，23-24]。宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率間存在相關(guān)性[25]，楊力等[20]發(fā)現(xiàn)重度宮腔粘連患者TCRA術(shù)后使用GH能顯著提高術(shù)后6個(gè)月的試孕成功率。宮腔粘連患者TCRA術(shù)后宮腔灌注GH的療效尚缺乏有效證據(jù)，亟待后續(xù)進(jìn)一步研究。

GH可通過(guò)多種途徑作用于子宮內(nèi)膜[26]，但其對(duì)宮腔粘連內(nèi)膜組織的具體作用機(jī)制目前仍處于探索階段。研究發(fā)現(xiàn)中重度宮腔粘連患者內(nèi)膜中轉(zhuǎn)換因子β-1(TGF-β1)的表達(dá)量高于正常內(nèi)膜組織[27]，且宮腔粘連程度越嚴(yán)重，其子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞胞漿中的TGF-β1表達(dá)越強(qiáng)烈[28]。GH可降低TGF-β1表達(dá)從而發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜纖維化的作用[21]。同時(shí)，GH可降低炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)水平[20]，進(jìn)而改善宮腔粘連患者的宮腔內(nèi)膜環(huán)境。Feng等[29]認(rèn)為GH可通過(guò)GHR-JAK-STAT信號(hào)通路促進(jìn)宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞的增值、遷移以及血管形成。

綜上所述，TCRA術(shù)后輔以GH治療能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，提高月經(jīng)恢復(fù)率，有效預(yù)防再粘連發(fā)生，有利于疾病預(yù)后。但由于本研究納入的5篇文獻(xiàn)均為中文回顧性隊(duì)列研究，尚缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年P(guān)于GH治療宮腔粘連的大規(guī)模、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且關(guān)于GH的用藥途徑及其對(duì)妊娠情況的影響等亦缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，因此，后期亟需更多、更深入的高質(zhì)量研究為臨床決策提供依據(jù)。