馮向青，杜海峰,＊

1中國科學(xué)院化學(xué)研究所分子識別與功能院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100190

2中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

1 2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者簡介

2021年10月6日，長期被戲稱為“理綜獎(jiǎng)”的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予“對于有機(jī)小分子不對稱催化[1]的重要貢獻(xiàn)”的兩位化學(xué)家，分別是德國化學(xué)家本杰明?利斯特(Benjamin List)和美國化學(xué)家戴維?麥克米倫(David W. C. MacMillan)。

本杰明?利斯特，1968年出生于美因河畔法蘭克福，1993年畢業(yè)于柏林自由大學(xué)，1997年在法蘭克福約翰沃爾夫?qū)璧麓髮W(xué)獲得博士學(xué)位，1997–2003年，在美國拉霍亞斯克里普斯研究所，從事博士后和助理教授研究工作。2003年回到德國，2003–2005年擔(dān)任馬克斯普朗克煤炭研究所工作組組長，自2005年起擔(dān)任馬克斯普朗克煤炭研究所所長。

戴維?麥克米倫，1968年生于蘇格蘭的貝爾希爾，在格拉斯哥大學(xué)獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，1990–1996年在美國加州大學(xué)歐文分校攻讀博士學(xué)位，隨后師從哈佛大學(xué)戴夫?埃文斯教授做博士后。1998年7月，他在加州大學(xué)伯克利分校開始其獨(dú)立研究生涯。2000年6月加入加州理工學(xué)院化學(xué)系，2006年9月轉(zhuǎn)至普林斯頓大學(xué)任職，現(xiàn)為美國普林斯頓大學(xué)教授。其主要研究領(lǐng)域涉及：有機(jī)小分子催化、協(xié)同反應(yīng)，光氧化還原和金屬氧化還原催化及其在天然產(chǎn)物和藥物全合成中的應(yīng)用。

2 手性和獲得手性化合物的方法

手性是指某物體不能與其鏡像相重合的特性，它廣泛存在于自然界，與生命、材料、環(huán)境科學(xué)、人類健康等緊密相關(guān)。20世紀(jì)60年代，人們對手性藥物還沒有充分認(rèn)識，歐洲發(fā)現(xiàn)了上萬例海豹肢畸形兒童，其罪魁禍?zhǔn)拙褪呛芏嘣袐D服用的藥物——反應(yīng)停(沙利度胺)。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停分子中包含一對互為鏡像的對映異構(gòu)分子，其R構(gòu)型具有很好的鎮(zhèn)靜止吐療效，而S構(gòu)型對胚胎有強(qiáng)烈致畸作用。這一慘劇的發(fā)生引起制藥領(lǐng)域乃至合成領(lǐng)域的高度重視，獲得單一構(gòu)型的異構(gòu)體分子也成為科學(xué)界重要課題。

制取光學(xué)活性的手性化合物通常有以下幾種途徑：手性拆分、底物誘導(dǎo)和不對稱催化。

不對稱催化是最高效也最具挑戰(zhàn)的獲得手性物質(zhì)的一種手段。一個(gè)手性催化劑分子能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生成百上千甚至更多的手性產(chǎn)物分子。例如，南開大學(xué)周其林院士[2]在酮的不對稱氫化反應(yīng)中，一個(gè)手性催化劑分子，可以產(chǎn)生450萬個(gè)手性產(chǎn)物分子。不對稱催化采用的傳統(tǒng)催化劑主要包括手性金屬催化劑和酶催化。金屬催化劑在不對稱催化領(lǐng)域中長期以來一直占據(jù)著重要地位，具有應(yīng)用廣、催化效率高、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予使用過渡金屬催化劑在“手性催化氫化反應(yīng)”和“手性催化氧化反應(yīng)”領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的美國化學(xué)家威廉?斯坦迪什?諾爾斯(William Standish Knowles)、日本化學(xué)家野依良治(Ryoji Noyori)和美國科學(xué)家卡爾?巴里?夏普萊斯(K. Barry Sharpless)。而酶具有高效、專一性高等優(yōu)點(diǎn)，2018年，美國科學(xué)家弗朗西斯?阿諾德(Frances H. Arnold)、喬治?史密斯(George P. Smith)和英國科學(xué)家格雷戈里?溫特爾(Gregory P. Winter)共同獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們在酶研究等領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。手性有機(jī)小分子催化被稱為“第三類手性催化劑”，它是利用簡單的手性有機(jī)分子作為催化劑，早期只有零星的報(bào)道，直到20世紀(jì)90年代，有機(jī)小分子催化才從萌芽迅速發(fā)展，經(jīng)過30年的積累，已經(jīng)成為手性催化領(lǐng)域中不可或缺的重要方向。

3 不對稱有機(jī)小分子催化的發(fā)展歷程

關(guān)于不對稱有機(jī)小分子催化，最早的報(bào)道可以追溯到1912年，德國化學(xué)家喬治?布雷迪格(George Bredig)[3]將天然金雞納堿作為催化劑，用于氫氰酸對苯甲醛的加成反應(yīng)，得到了較低的對映選擇性(< 10%)。1971年，魯?shù)婪?維歇特(Rudolf Wiechert)等人[4]首次實(shí)現(xiàn)了L-脯氨酸催化的分子內(nèi)不對稱羥醛縮合反應(yīng)。1974年，佐爾坦?哈約斯(Zoltan G. Hajos)等人[5]對該反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，使用催化量的L-脯氨酸，所得產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)93.4% (圖1)，此反應(yīng)被稱為哈約斯-帕里什-埃德-紹爾-威徹特(Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wichert)反應(yīng)。遺憾的是，這一反應(yīng)沒能引起化學(xué)家的足夠重視和深入研究，成為有機(jī)小分子催化星空中一顆蒙塵的孤星。此后，手性卡賓催化、有機(jī)相轉(zhuǎn)移催化、小分子肽催化、氫鍵催化、路易堿催化等不對稱有機(jī)小分子催化也陸續(xù)被報(bào)道，但都沒有形成系統(tǒng)和被廣泛認(rèn)可的催化體系。

圖1 L-脯氨酸催化的分子內(nèi)不對稱羥醛縮合反應(yīng)

1996年，香港大學(xué)的楊丹教授[6,7]發(fā)展的聯(lián)萘骨架的手性酮，美國科羅拉多州立大學(xué)的史一安教授[8,9]發(fā)展的果糖衍生的手性酮，均可以實(shí)現(xiàn)烯烴高效高選擇性的不對稱環(huán)氧化(圖2)，開啟了有機(jī)小分子催化的新篇章。環(huán)氧化合物是合成化學(xué)中一類關(guān)鍵中間體，可以通過分子間或分子內(nèi)環(huán)氧化物開環(huán)將其轉(zhuǎn)化為應(yīng)用范圍更廣泛的功能化分子。環(huán)氧化反應(yīng)是獲得環(huán)氧化合物的重要方法，指在化合物雙鍵兩端碳原子間加上一原子氧形成三元環(huán)的氧化反應(yīng)。手性環(huán)氧化合物的制備一直是一個(gè)具有吸引力且極具挑戰(zhàn)性的難題。酮類與Oxone反應(yīng)可以原位生成二環(huán)氧乙烷，是一種用于烯烴環(huán)氧化的有用試劑，手性酮的開發(fā)為實(shí)現(xiàn)不對稱的環(huán)氧化反應(yīng)提供了重要的機(jī)遇。史一安課題組以天然果糖為原料，僅經(jīng)過兩步反應(yīng)就可以大量制備手性酮，該催化劑在烯烴的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)中展現(xiàn)出得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。這一催化劑在適用范圍、反應(yīng)機(jī)理、產(chǎn)物預(yù)測等各個(gè)方面都已經(jīng)發(fā)展得非常完善，成功地解決了迄今為止手性金屬催化劑也無法解決的挑戰(zhàn)性難題。這是首例具有通用性、系統(tǒng)性的有機(jī)小分子催化新體系。這一反應(yīng)已經(jīng)成為國際公認(rèn)的重要人名反應(yīng)，被稱為“史環(huán)氧化反應(yīng)”，作為全合成的關(guān)鍵步驟，被成功地應(yīng)用到多種的天然產(chǎn)物或生物活性大分子的合成中[10,11]。

圖2 手性酮催化的烯烴的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)

2000年，美國Scripps研究所的本杰明?李斯特教授，理查德?勒納(Richard A. Lerner)教授和已故著名合成化學(xué)家卡洛斯?巴爾巴斯(Carlos F. Barbas III)教授，首次報(bào)道了L-脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應(yīng)并提出烯胺催化機(jī)制的工作(圖3，左)[12,13]。具有α-H的醛或酮，在酸或者堿催化下與另一分子的醛或酮進(jìn)行親核加成，生成β-羥基醛或者β-羥基酮，β-羥基醛或酮可以受熱脫水生成α,β-不飽和醛或酮。脯氨酸在反應(yīng)中起到“微醛縮酶”的作用，提供親核氨基和羧酸鹽形式的酸/堿助催化劑，促進(jìn)反應(yīng)各個(gè)步驟。同年，美國加州大學(xué)伯克利分校的戴維·麥克米倫教授首次發(fā)表了手性咪唑啉酮催化的不對稱狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)并提出亞胺催化機(jī)制的工作[14,15]。Diels-Alder反應(yīng)是由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應(yīng)生成六元環(huán)的反應(yīng)，是形成碳碳鍵的重要手段之一。反應(yīng)具有很好的立體選擇性、立體專一性和區(qū)域選擇性等。α,β-不飽和醛和手性胺形成亞胺離子，該離子被充分活化后與二烯反應(yīng)，水解后對映選擇性地生成環(huán)加成產(chǎn)物，同時(shí)手性胺催化劑再生。

圖3 L-脯氨醇催化分子間不對稱Aldol反應(yīng)(左)和手性噁唑啉酮催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)(右)

這兩例基于手性仲胺催化的工作一經(jīng)報(bào)道便引起了化學(xué)家的廣泛關(guān)注，化學(xué)家們意識到，有機(jī)小分子可以起到類似酶的作用，催化分子的手性轉(zhuǎn)化，引發(fā)了有機(jī)小分子催化領(lǐng)域的變革。本杰明·李斯特教授在后續(xù)工作中發(fā)展了基于手性聯(lián)萘衍生的超強(qiáng)酸催化劑通過抗衡離子導(dǎo)向不對稱催化(ACDC)策略，實(shí)現(xiàn)了一系列高效有用的不對稱反應(yīng)[16]。戴維?麥克米倫教授提出在單電子氧化劑的存在下，富電子的化學(xué)物種和自由基機(jī)理的新型活化模式(SOMO-activation)[17]。隨著這些工作的開展，有機(jī)小分子在合成化學(xué)中的應(yīng)用也不斷深入，有機(jī)小分子催化劑成為繼金屬和酶之后的第三類手性催化劑。

有機(jī)催化這一名詞的提出最早可以追溯到1932年，德國化學(xué)家沃爾夫?qū)?朗根貝克(Wolfgang Langenbeck)提出了有機(jī)催化劑這一名詞(Organic Catalysts)，并于1949年出版了名為《Organic Catalysts and Their Relation to the Enzymes》(有機(jī)催化劑及其與酶的關(guān)系)的學(xué)術(shù)專著。1999年法國化學(xué)家亨利·卡根(Henry B. Kagan)在《Comprehensive Asymmetric Catalysis》(不對稱催化全書)這本書中，將非金屬催化的這類反應(yīng)稱為有機(jī)催化(Organic Catalysis)。2000年，戴維·麥克米倫教授進(jìn)一步提出了有機(jī)催化這一名詞(Organocatalysis或Organocatalytic)。

不對稱有機(jī)分子催化目前涉及的范圍非常廣泛，我國科研人員在這一領(lǐng)域的研究水平處于國際第一梯隊(duì)。例如，在手性胺催化劑以及催化模式的創(chuàng)新，手性氫鍵及手性磷酸催化，新型卡賓催化劑的開發(fā)及其新的反應(yīng)機(jī)制的研究，仿生羰基催化，手性Lewis堿協(xié)同催化，手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化，親核性手性小分子催化，以及基于氫鍵發(fā)展的手性硫脲催化等多個(gè)方面的研究都處于國際先進(jìn)水平。

有機(jī)小分子催化劑通常具有穩(wěn)定的碳原子框架，可以附著更多的活性化學(xué)基團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)較高的催化效率。相對于金屬催化劑來說，有機(jī)小分子催化劑更為穩(wěn)定，價(jià)格低廉，易于提取，同時(shí)反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境更友好，可以避免金屬催化藥物合成中有毒金屬殘留的問題，有很好的適用性。相對酶而言，有機(jī)小分子催化劑結(jié)構(gòu)更簡單，很多氨基酸本身就可以作為催化劑使用，合成更為容易，可以取得與酶相媲美甚至更好的結(jié)果。

4 結(jié)語和展望

有機(jī)小分子催化領(lǐng)域自發(fā)展以來取得了很多重要進(jìn)展，在合成化學(xué)、藥物化學(xué)、農(nóng)藥等多領(lǐng)域都取得了豐碩的成果，然而目前有機(jī)小分子催化劑通常用量相對較大，催化效率亟待提高，設(shè)計(jì)更高效的有機(jī)小分子催化劑仍是該領(lǐng)域發(fā)展的重點(diǎn)方向。此外，有機(jī)小分子催化劑目前在工業(yè)上的應(yīng)用相對較少，需要拓展其實(shí)際合成中的應(yīng)用，開發(fā)適合規(guī)?；?、工業(yè)化生產(chǎn)的有機(jī)小分子催化劑，這也是化學(xué)家們面臨的共同挑戰(zhàn)。隨著研究的深入，對催化機(jī)理的研究和多種新催化體系的建立，必將解決催化效率的問題，對手性新藥研發(fā)、農(nóng)藥、材料、化工等工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)生巨大的影響，同時(shí)也讓催化過程在創(chuàng)造價(jià)值的過程中更環(huán)保。