王坤明，陳 瑾

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610072)

患者,男，66歲，因“發(fā)現(xiàn)腎功能異常7年，乏力加重1周”于2020年3月30日收治入院?；颊哂?年前診斷為慢性腎臟病5期開始腹膜透析，使用乳酸鹽腹透液治療，每日透析總量為8L。因合并腎性貧血，使用促紅細胞生成素糾正貧血，其劑量自2018年8月起為2萬單位/周，皮下注射。近3年患者實驗室檢測血紅蛋白(Hb)為77～86 g/L，肌酐(Cr)為724～1207 μmol/L，Kt/V為1.37～1.7，甲狀旁腺激素154～528 ng/ml，糖化血紅蛋白6.0%～7.2%?；颊哞F代謝指標中血清鐵蛋白(SF)839～1905 ng/ml，總鐵結合力(TIBC)26.4～43.4 μmol/L，血清鐵(SI)9.2～16.8 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)27.3%～38.7%和不飽和鐵結合力(UIBC)26.2～31.1 μmol/L?；颊哐錝F顯著升高，TIBC及SI水平輕度降低?；颊呒韧刑悄虿?7年，診斷地中海貧血6年，安置心臟起搏器3年，無服用含鋁磷結合劑病史?；颊叽舜稳朐翰轶w：患者干腹體重66 kg，體重指數(shù)(BMI)24.54 kg/m2。重度貧血貌，心界臨界，雙肺無陽性體征，腹部查體腹水征陽性(腹透液留腹)，下肢無水腫。血常規(guī)檢查提示Hb 51 g/L，呈現(xiàn)為小細胞低色素貧血。入院后復查SF 1182 ng/ml， SI 16.8 μmol/L、TIBC 53.5 μmol/L、UIBC 26.6 μmol/L，TSAT 60.8%，血清白蛋白 37 g/L,總膽紅素正常，C反應蛋白 0.57 mmol/L，大便隱血陰性，腫瘤標志物正常，Coombs試驗結果陰性?；颊咝谢蚍治鎏崾睛?珠蛋白基因CD41-42(TCTT)雜合突變，促紅細胞生成素抗體檢測陰性。彩超提示肝臟實質(zhì)回聲增粗，脾臟長大，肋間厚約4.6 cm。經(jīng)輸注紅細胞懸液3個單位治療后，患者Hb復測為75 g/L。經(jīng)過患者充分知情同意后停用促紅細胞生成素，于2020年6月3日開始啟用低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑治療貧血。根據(jù)患者體重計算低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑起始劑量為每次100 mg，每周3次口服，定期監(jiān)測Hb水平并據(jù)此進行藥物劑量滴定調(diào)整。治療期間同時監(jiān)測SI、TIBC、TSAT、SF及肝功指標。2021年8月檢測患者Hb于為118 g/L,達到治療目標。低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑按照階梯治療方案開始減量。治療隨訪至2021年9月，患者Hb123 g/L，治療過程中肝功指標谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素均正常，TIBC和SI也逐步回歸正常，分別為55.2 μmol/L和14.7 μmol/L。患者用藥過程中出現(xiàn)輕微關節(jié)疼痛，但能夠耐受。

討論腎性貧血是因腎臟疾病導致患者體內(nèi)紅細胞生成素絕對或相對生成不足,或尿毒癥毒素影響患者紅細胞生成數(shù)量及生存時間而發(fā)生的貧血。隨著腎病進展腎性貧血可進行性加重，且發(fā)生率增加。在終末期腎臟病患者中腎性貧血患病率可高達91.6%～98.2%。在2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》中推薦腎性貧血治療Hb的靶目標為110～130 g/L。該指南中將紅細胞生成刺激劑低反應性定義為按照患者體重計算的適量紅細胞生成刺激劑治療1個月后，Hb水平較基線值無明顯增加;或穩(wěn)定劑量的紅細胞生成刺激劑維持治療期間，為維持 Hb穩(wěn)定需要2次增加紅細胞生成刺激劑劑量且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量50%。該患者經(jīng)足量促紅細胞生成素劑量治療(每周總劑量20000 IU)仍然不能達到血紅蛋白靶目標，符合腎性貧血治療低反應診斷。結合病史，考慮地中海貧血是導致該患者紅細胞生成刺激劑治療低反應的原因。

β地中海貧血是常見的β-珠蛋白基因異常所致的單基因遺傳病，在臨床上可表現(xiàn)為不同程度的貧血，一些重癥患者需要反復輸血治療，而輕癥患者往往僅有輕度貧血表現(xiàn)。β地中海貧血患者由于血紅蛋白的結構異常，正常血紅蛋白合成減少或無法合成、紅細胞溶血等可導致鐵的釋放增加，發(fā)生鐵超載(鐵過量)。鐵超載后可使鐵在腎小球及腎小管內(nèi)沉積，發(fā)生氧化應激反應損傷細胞，導致腎功能受損[1]。一項針對慢性腎臟病3～5期合并地中海貧血患者鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)查顯示此類患者普遍存在SF增高的現(xiàn)象[2]。該患者突出表現(xiàn)為SF升高，TIBC和SI水平輕度降低，而TSAT和UIBC正常，符合該報道結果。一篇文章報道了輕型地中海貧血患者使用促紅素后Hb達到10.5～12.0 g/L的治療目標,但這兩例患者使用的促紅細胞生成素劑量遠超100～150 IU/Kg的常規(guī)劑量，分別為每周297 IU/kg和411 IU/kg[3]。

該例患者地中海貧血基因檢測為雜合子，故早期貧血癥狀較輕，進入終末期腎病后因腎性貧血的致病因素增加導致貧血加重。但是，為什么患者在促紅細胞生成素治療后貧血未能糾正，甚至需要輸血治療，而使用低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)治療后貧血及鐵代謝指標顯著改善？機體通過ERFE-鐵調(diào)素軸將紅細胞生成與鐵代謝緊密聯(lián)系。ERFE是有核紅細胞受促紅細胞生成素刺激分泌的一種糖蛋白，可抑制鐵調(diào)素表達，促進機體對鐵的吸收和動員。鐵調(diào)素是肝臟分泌的一種蛋白，可促進膜鐵轉(zhuǎn)運，是鐵的負性調(diào)節(jié)激素。在人和動物模型中均發(fā)現(xiàn)使用促紅細胞生成素治療后會引起機體對鐵需求增加，ERFE上調(diào)，從而抑制鐵調(diào)素，引起腸道鐵吸收增強，鐵釋放增加，利于造血[4]。但是在β-地中海貧血的小鼠模型中ERFE水平顯著升高，引起鐵調(diào)素過度抑制，使腸道出現(xiàn)病理性鐵吸收，導致鐵超載，可損傷造血干細胞，減少紅細胞數(shù)量，降低紅細胞功能從而加重貧血[5]。臨床試驗也證實使用ERFE抗體后可減少ERFE對鐵調(diào)素生成的抑制作用，改善地中海貧血所導致的鐵超載[6]。上述研究結果可解釋該患者使用促紅細胞生成素治療后出現(xiàn)SF升高，表現(xiàn)為促紅細胞生成素治療低反應，甚至引起貧血加重的原因。

HIF-PHI是通過抑制脯氨酰羥化酶減少低氧誘導因子降解，促進機體腎臟、肝臟等器官內(nèi)源性促紅細胞生成素產(chǎn)生及受體表達，應用于腎性貧血治療。雖然HIF-PHI可增加骨髓ERFE表達，但另一方面也被證實還可通過非ERFE依耐的途徑改善腎性貧血，如抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強子結合蛋白-a；上調(diào)TMPRSS6、Furin,、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白、十二指腸細胞色素b，二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白mRNA表達等[7～10]。推測該例患者鐵代謝改善和貧血糾正是HIF-PHI獨立于ERFE外的作用。