王 娟，章 穎*，明 芳，張曉芳

(南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院肝病科，南通 226006)

原發(fā)性肝癌居我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤排名的第4 位，病死率位居第2 位，且有緩慢上升的趨勢(shì)[1-2]。原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的病理類型為肝細(xì)胞型，占75%～85%，還包括膽管細(xì)胞型及混合細(xì)胞型，三者在發(fā)病機(jī)制及預(yù)后等方面存在明顯差異[3]。研究[4]表明，乙型肝炎肝硬化是原發(fā)性肝癌的主要發(fā)病因素。在乙型肝炎肝硬化進(jìn)展過(guò)程中有多種炎性細(xì)胞參與并相互作用，這種持續(xù)存在的慢性炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致正常肝細(xì)胞癌變的重要催化劑。慢性炎癥參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]，慢性炎癥的持續(xù)性作用導(dǎo)致病變部位聚集產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步激發(fā)了細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使DNA 損傷修復(fù)基因功能喪失，引發(fā)腫瘤。外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)是一種新興的反映炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，與機(jī)體許多部位的惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)，如咽癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌等[6-9]。盡管近年來(lái)PLR 與腫瘤預(yù)后的關(guān)系是臨床研究的熱點(diǎn)，但PLR 與乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌的研究少見(jiàn)。本研究旨在通過(guò)觀察乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者治療前PLR 的水平，探討其與患者臨床病理參數(shù)及預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月—2019年12 月南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院收治的86 例乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理明確診斷為原發(fā)性肝癌；(2)有明確的乙型肝炎肝硬化病史；(3)有完整的治療前血細(xì)胞分析結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位腫瘤；(2)合并血液、免疫系統(tǒng)疾?。?3)急性感染；(4)合并酒精性肝病或丙型肝炎病毒感染；(5)重要臟器功能不全；(6)隨訪資料缺失。另選取同期40 例肝硬化患者作為對(duì)照。

1.2 觀察指標(biāo) 收集86 例乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者的臨床資料，主要包括：年齡、性別、TNM 分期、組織分化程度、腫瘤直徑、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹水情況，登記每例患者治療前外周血血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算PLR。相同方法計(jì)算出40 例肝硬化對(duì)照組患者的PLR 水平。電話隨訪記錄患者的生存情況，時(shí)間截止到2021 年12 月31 日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)性分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；繪制受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，并將最大約登指數(shù)值所對(duì)應(yīng)的PLR 值作為截?cái)嘀颠M(jìn)行分組；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素及多因素分析采用二元Logistic 回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌組與肝硬化對(duì)照組患者PLR 水平的比較 入組的86 例乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌組患者PLR 水平為141.99(112.37,263.40)，40 例肝硬化對(duì)照組患者PLR 水平為103.73(58.09,201.08)，乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌組PLR 水平明顯高于肝硬化對(duì)照組(Z=-2.759,P=0.006)。

2.2 乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者PLR 截?cái)嘀导胺纸M 根據(jù)ROC 曲線，最大約登指數(shù)為0.356，所對(duì)應(yīng)的PLR=141.99，敏感度為0.653，特異度為0.703，曲線下面積(area under curve,AUC)為0.703(95%CI 0.592～0.813,P=0.001)，見(jiàn)圖1。根據(jù)該截?cái)嘀祵⒒颊叻譃椋旱蚉LR 組(PLR＜141.99)，共43 例；高PLR 組(PLR≥141.99)，共43 例。

圖1 確定PLR 最佳截?cái)嘀档腞OC 曲線

2.3 乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者PLR 與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 在入組的86 例乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者中，死亡49 例，存活37 例；年齡32～74歲，平均(54.12±11.43)歲。表1 結(jié)果顯示，乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者PLR 水平高低與TNM 分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AFP 相關(guān)(均P＜0.05)，而與年齡、性別、腹水、腫瘤直徑無(wú)關(guān)(均P＞0.05)。高PLR 組患者的TNM 分期更晚、分化程度更低，AFP 更高，且易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表1 乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者PLR 與臨床病理參數(shù)的關(guān)系[n,%,M(P25，P75)]

2.4 影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，TNM 分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水、腫瘤直徑、AFP、PLR 均是影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的因素(均P＜0.05)，見(jiàn)表2。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為協(xié)變量進(jìn)行Logistic 多因素分析，結(jié)果顯示，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑＞5 cm、AFP 及PLR 均是影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的單因素分析

表3 影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的Logistic 多因素分析

3 討論

乙型肝炎病毒感染在我國(guó)較常見(jiàn)，早期不易發(fā)現(xiàn)，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即已發(fā)展為慢性肝炎，嚴(yán)重者已處于肝硬化肝癌狀態(tài)。我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)展主要有4 個(gè)階段：肝炎病毒感染、慢性肝炎、肝硬化、肝癌，其中乙型肝炎病毒感染引發(fā)的肝癌居首位[10]。原發(fā)性肝癌預(yù)后相對(duì)較差，即使經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療，2 年內(nèi)仍有約50%的患者腫瘤復(fù)發(fā)[11]。

慢性炎癥參與了腫瘤微環(huán)境的構(gòu)建，二者相互作用，互為因果，惡性循環(huán)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。研究[12]發(fā)現(xiàn)憑借單一的炎癥因子來(lái)評(píng)估炎癥反應(yīng)可靠性較差，而聯(lián)合多種指標(biāo)的比值或乘積用于判定炎癥反應(yīng)的程度具有較高的穩(wěn)定性。PLR 作為一種炎癥因子標(biāo)志物，反映血小板系統(tǒng)促瘤因素與淋巴免疫系統(tǒng)抑瘤因素的均衡情況，PLR 升高意味著促瘤因素占主導(dǎo)地位，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，已證實(shí)PLR 升高與部分實(shí)體瘤預(yù)后不良存在相關(guān)性[13]。C.HU[14]等發(fā)現(xiàn)PLR 升高是陰莖癌患者總生存期(overall survival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)不良的獨(dú)立預(yù)后因素。X.L.ZHANG 等[15]研究結(jié)果也顯示治療前高PLR 水平是胃癌患者OS 和PFS預(yù)后不良的因素，且PLR 升高患者腫瘤分期更晚(Ⅲ～Ⅳ期)，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。S.CHON 等[16]發(fā)現(xiàn)PLR≥226 患者的預(yù)后較差，多因素分析顯示PLR 可作為上皮性卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素。B.M.LEE 等[17]報(bào)道治療前PLR 升高意味著胰腺癌患者更差的OS及PFS。PLR 在肝癌領(lǐng)域的研究雖不多，但也有類似發(fā)現(xiàn)。Y.F.CHEN 等[18]對(duì)肝癌根治性手術(shù)后患者研究發(fā)現(xiàn)，PLR 水平高低與肝外轉(zhuǎn)移率密切相關(guān)，高PLR患者更易出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。D.WANG 等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)高PLR 值與肝細(xì)胞癌腫瘤大小、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌組PLR 水平明顯高于肝硬化對(duì)照組。當(dāng)ROC 曲線最大約登指數(shù)為0.356 時(shí)，對(duì)應(yīng)的PLR 為141.99，真陽(yáng)性率達(dá)65.3%，真陰性率達(dá)70.3%，AUC 為0.703，這與既往研究結(jié)果[19-20]相似。高PLR 組患者的TNM 分期更晚、分化程度更低，AFP 更高，且更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑＞5 cm、AFP 及PLR 是影響乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在后續(xù)的研究中，本課題組擬進(jìn)一步構(gòu)建PLR+AFP 聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行PLR+AFP 聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能分析。

綜上所述，治療前外周血PLR 可作為乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，高水平PLR預(yù)示乙型肝炎相關(guān)肝硬化肝癌患者預(yù)后較差。PLR在臨床上較易獲取且價(jià)格低廉，其作為判斷預(yù)后的指標(biāo)值得進(jìn)一步推廣，但本研究也存在一些不足，有待擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。