朱 昭，施益金，顧錦華，陳萬(wàn)杰*

(1 南通大學(xué)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中心，南通 226019；2 南通大學(xué)附屬婦幼保健院，江蘇省南通市兒童醫(yī)院藥學(xué)部)

全球孕期婦女妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的患病率約7.5%。GDM 孕婦血糖控制不良可增加自然流產(chǎn)和先天性畸形的發(fā)生；孕期高血糖可顯著增加巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)胎兒多尿而導(dǎo)致羊水過(guò)多；GDM 還與妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[1]。孕期合并GDM 出生的新生兒可出現(xiàn)低血糖、低血鈣、高膽紅素血癥及呼吸窘迫等并發(fā)癥[2]。GDM母親的新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS) 的主要原因是孕婦更易發(fā)生早產(chǎn)，以及母體高血糖延緩了新生兒肺表面活性物質(zhì)的生成[3]；GDM 孕婦即使足月分娩，其胎兒仍有胎肺發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究[5]表明，地塞米松經(jīng)胎盤(pán)酶11β-羥類固醇脫氫酶2 代謝較少，能有效進(jìn)入胎兒體內(nèi)發(fā)揮促胎肺成熟作用，降低早產(chǎn)兒RDS、壞死性小腸結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生。然而，地塞米松可誘導(dǎo)一過(guò)性的血糖升高，對(duì)于GDM 患者影響可能更為嚴(yán)重，從而降低其促胎肺成熟的效果；單個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療還可增加新生兒感染、低血糖等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)等不推薦有糖尿病的女性在晚期早產(chǎn)(34+0～36+6周)前給予糖皮質(zhì)激素改善胎兒結(jié)局[6]。目前，國(guó)內(nèi)主要使用地塞米松[7]，然而，對(duì)地塞米松給藥期間血糖升高、持續(xù)的時(shí)間，升高幅度等變化規(guī)律鮮有報(bào)道；胰島素治療如何調(diào)整亦缺乏指南性指導(dǎo)意見(jiàn)。因此，本研究通過(guò)分析早產(chǎn)合并GDM 的孕婦使用地塞米松期間血糖的變化規(guī)律和胰島素的用量變化，以及地塞米松對(duì)患者和新生兒的影響，從而為臨床在GDM 患者使用地塞米松期間更合理的監(jiān)測(cè)和管理血糖，減少母胎不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020 年1—12 月在南通大學(xué)附屬婦幼保健院因先兆早產(chǎn)收治入院的GDM 孕婦共99 例，GDM 的診斷依據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2017)》[8]；先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南(2014)》[9]。其中產(chǎn)前未注射地塞米松孕婦57 例(對(duì)照組)，注射地塞米松42 例(觀察組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前已有糖尿??；正在使用降糖藥(胰島素除外)或影響血糖的藥物(噻嗪類利尿藥、β 受體阻滯劑、安眠藥等)；有嚴(yán)重臟器系統(tǒng)疾?。挥袊?yán)重影響胎兒發(fā)育的其他合并癥，如子癇前期、胎兒畸形的孕婦。剔除臨床數(shù)據(jù)錄入不完整的病例，如血糖值、胰島素劑量等。

1.2 研究方法 觀察組均予肌注地塞米松5 mg，1 次/12 h，共4 次，首次注射時(shí)間為8:00。收集所有孕婦的孕周、年齡、孕次、體質(zhì)量、身高、住院時(shí)長(zhǎng)；地塞米松給藥時(shí)間和劑量；胰島素給藥時(shí)間和劑量。記錄兩組血糖：餐前血糖檢測(cè)時(shí)間為6:00、11:00、17:00；餐后血糖檢測(cè)時(shí)間為8:00、13:00、19:00，夜間血糖檢測(cè)時(shí)間為20:00。觀察組從地塞米松首次注射當(dāng)日開(kāi)始連續(xù)記錄3 d；對(duì)照組從入院當(dāng)日開(kāi)始連續(xù)記錄3 d。妊娠結(jié)局隨訪指標(biāo)：剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率，新生兒低血糖、巨大兒、高膽紅素血癥、新生兒窒息發(fā)生率，出生Apgar 評(píng)分。新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖≤2.2 mmol/L；新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)為Apgar 評(píng)分＜8 分；新生兒高膽紅素血癥診斷依據(jù)病案記錄為準(zhǔn)。本研究經(jīng)南通大學(xué)附屬婦幼保健院倫理委員會(huì)審批(倫理號(hào)：Y2020086)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)性和方差齊性，組間比較采用t 檢驗(yàn)，以表示；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)，用頻數(shù)和百分比(%)表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組的孕婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕周、孕次、住院時(shí)長(zhǎng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦一般情況比較()

表1 兩組孕婦一般情況比較()

2.2 兩組孕婦血糖情況

2.2.1 餐前血糖變化 地塞米松注射前，空腹血糖(D1 早)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，從地塞米松給藥后第1 天午餐前至第3 天早餐前，觀察組餐前血糖明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)；至第3 天午餐前，兩組血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。結(jié)果提示在使用地塞米松約3 h 后，孕婦餐前血糖水平出現(xiàn)明顯升高，且對(duì)餐前血糖的影響持續(xù)至最后一次給藥后約15 h。

表2 兩組孕婦餐前血糖濃度比較(,mmol/L)

表2 兩組孕婦餐前血糖濃度比較(,mmol/L)

2.2.2 餐后及夜間血糖變化 首次注射時(shí)，兩組孕婦餐后血糖水平(D1 早)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，給藥后第1 天午餐后至第2 天晚餐后和夜間，觀察組的血糖明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)；至第3 天早餐及午餐后，兩組血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。提示在使用地塞米松約5 h 后，孕婦餐后血糖水平出現(xiàn)明顯升高，且對(duì)餐后血糖的影響持續(xù)至最后一次給藥后約12 h。

表3 兩組孕婦餐后血糖濃度比較(,mmol/L)

表3 兩組孕婦餐后血糖濃度比較(,mmol/L)

2.3 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較 結(jié)果顯示，對(duì)照組新生兒Apgar 評(píng)分高于觀察組(P＜0.05)。兩組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、巨大兒、窒息等發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較(%,)

表4 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較(%,)

2.4 胰島素注射劑量變化 記錄觀察組中抽取需胰島素治療的GDM 孕婦10 例使用地塞米松前后胰島素的用量。觀察組地塞米松給藥前胰島素用量為(24.00±2.14) U，肌注地塞米松期間(D1～D2)分別為(28.63±1.36)、(26.40±2.02) U，停藥后第1 天(D3)為(25.94±0.98) U，提示D1～D3 為控制血糖所需胰島素的用量較注射前均有所提高，但胰島素所需增加的用量幅度逐漸降低。

3 討論

3.1 地塞米松使用后血糖的變化規(guī)律

3.1.1 血糖變化幅度 地塞米松升高血糖的可能機(jī)制：通過(guò)促進(jìn)肝糖原異生，增加糖原貯存，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用[10]。此外，抑制胰島素與其受體結(jié)合，損害外周組織受體對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用；其損害作用具有劑量和時(shí)間依賴性，長(zhǎng)期大劑量使用可損害胰島素相關(guān)功能，引起血糖升高[11]。地塞米松促胎肺成熟治療療程僅2 d，但仍會(huì)對(duì)孕婦血糖產(chǎn)生一定影響。本研究顯示，地塞米松治療期間GDM 孕婦空腹血糖較注射前平均升高約2.3 mmol/L，餐后血糖平均升高約1.6 mmol/L。國(guó)內(nèi)研究[12]發(fā)現(xiàn)，地塞米松肌注后的孕婦空腹血糖峰值較注射前升高1.55 mmol/L，餐后血糖峰值升高2.46 mmol/L。GDM 孕婦常伴有糖耐量受損，至妊娠中晚期胰島素抵抗明顯增加；產(chǎn)前注射地塞米松可加劇胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞分泌胰島素量不足而使血糖明顯升高。對(duì)于糖耐量正常的孕婦，因胰島β 細(xì)胞功能正常，能在一定范圍內(nèi)增加胰島素分泌量，從而代償?shù)厝姿傻霓卓棺饔肹13]。因此，相對(duì)于正常孕婦，合并GDM 的孕婦使用地塞米松期間血糖升高的幅度更大，控制難度加大，臨床管理應(yīng)提高警惕，防止酮癥酸中毒等并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1.2 血糖升高的時(shí)間 地塞米松的蛋白結(jié)合率較低，藥效較強(qiáng)，且作用持久。其血漿半衰期約190 min，組織半衰期為3 d，肌注1 h 后達(dá)到血藥峰值[14]。國(guó)內(nèi)學(xué)者[15]的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射地塞米松后2 h 不會(huì)對(duì)孕婦的血糖產(chǎn)生明顯影響，注射3 h 后血糖開(kāi)始明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松注射3 h 后空腹血糖出現(xiàn)明顯升高，提示地塞米松升高血糖的效應(yīng)滯后于血藥的達(dá)峰時(shí)間。對(duì)于合并GDM 的患者，應(yīng)在地塞米松給藥后及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化，減少意外發(fā)生。

3.1.3 地塞米松治療后血糖恢復(fù)的時(shí)間 本研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松升高血糖的影響可持續(xù)到給藥后的第3天。餐前血糖的影響至末次給藥后15 h 才恢復(fù)正常，餐后血糖的影響則持續(xù)至結(jié)束用藥后12 h。閆芳等[12]研究顯示，地塞米松肌注后60 h，體內(nèi)血糖基本恢復(fù)至給藥前水平，由此推測(cè)其對(duì)血糖的影響持續(xù)約3 d，這與地塞米松的組織半衰期基本一致。研究[16]顯示，肌內(nèi)注射地塞米松在治療第2 天空腹血糖仍高于治療前，而羊膜腔注射組的空腹血糖則基本恢復(fù)，認(rèn)為羊膜腔注射給藥的劑量小，給藥次數(shù)少，可減少糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖影響的幅度和持續(xù)時(shí)間。然而，這種給藥方式為侵入性操作，可能會(huì)增加醫(yī)源性早產(chǎn)和感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于產(chǎn)前血糖控制欠佳的GDM 孕婦，必要時(shí)采取羊膜腔注射可能更利于血糖控制。

3.2 地塞米松對(duì)妊娠結(jié)局的影響 GDM 母親血糖控制不良，母胎均保持高胰島素狀態(tài)，胎兒斷臍后會(huì)因高胰島素水平而使低血糖的發(fā)生率明顯升高[17]。血糖的升高也會(huì)導(dǎo)致新生兒體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量增加，從而使紅細(xì)胞被破壞后的膽紅素含量增加，引起高膽紅素血癥。胎兒體內(nèi)高含量的胰島素通過(guò)分解糖類將其轉(zhuǎn)化為脂肪和蛋白質(zhì)，使得新生兒的體質(zhì)量增加，從而增加發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，母親的血糖水平極大程度影響著胎兒的出生健康。由于地塞米松對(duì)孕婦血糖有升高作用，可能增加GDM 母親的新生兒發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究中觀察組早產(chǎn)、低血糖、高膽紅素血癥、巨大兒發(fā)生率均未見(jiàn)增加，僅對(duì)出生Apgar 評(píng)分有輕微影響。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[15-16]也顯示，地塞米松促胎肺成熟治療未明顯增加新生兒相關(guān)并發(fā)癥，推測(cè)其原因可能與地塞米松療程相對(duì)有限有關(guān)。Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]顯示，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用未增加胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、高血壓和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前使用地塞米松可影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸通路，誘發(fā)子代胰島素抵抗和代謝紊亂，可能導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生；但目前的研究未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療是子代心血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究[18]顯示糖皮質(zhì)激素治療對(duì)子代大腦發(fā)育和認(rèn)知功能產(chǎn)生有益作用。GDM 雖然不是產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證，但用藥前應(yīng)充分評(píng)估母胎情況，權(quán)衡利弊，以減少藥物治療對(duì)母胎的有害影響。

3.3 地塞米松治療期間的血糖管理

3.3.1 血糖監(jiān)測(cè) 地塞米松等糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用已得到充分證明，對(duì)于這種臨床挑戰(zhàn)，目前沒(méi)有簡(jiǎn)單統(tǒng)一的解決方案。由于其升高血糖的程度和持續(xù)時(shí)間在個(gè)體間差異很大，因此必須進(jìn)行個(gè)體化血糖監(jiān)測(cè)和管理。對(duì)于使用地塞米松的孕婦應(yīng)采取更積極的糖尿病篩查，在給藥前對(duì)血糖水平進(jìn)行充分評(píng)估。用藥期間血糖監(jiān)測(cè)的頻率和要求往往因糖尿病的類型產(chǎn)生變化，對(duì)血糖監(jiān)測(cè)需求由高到低分別為1 型糖尿病、2 型糖尿病、胰島素治療中的GDM和無(wú)需藥物治療的GDM。對(duì)于GDM 使用地塞米松期間的血糖監(jiān)測(cè)方法與GDM 的常規(guī)管理一致，建議對(duì)三餐前后和夜間的七段血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)[19]。對(duì)于特定患者，可考慮進(jìn)行尿酮體和連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)。

3.3.2 胰島素的使用 積極的胰島素劑量調(diào)整有助于控制地塞米松治療后的血糖波動(dòng)，避免對(duì)母親和胎兒產(chǎn)生有害影響。NICE 相關(guān)指南[20]建議，接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的糖尿病孕婦應(yīng)額外補(bǔ)充胰島素。印度國(guó)家糖尿病管理指南[21]建議，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的孕婦可增加20%的胰島素用量。M.A.RAMíREZ-TORRES 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，之前已經(jīng)接受胰島素治療的GDM 孕婦在注射糖皮質(zhì)激素期間胰島素的每日用量需增加39%～112%。日本一項(xiàng)研究[23]使用胰島素連續(xù)滴定以控制血糖，結(jié)果顯示，首次注射倍他米松后，胰島素用量逐漸升高，并在10 h 后達(dá)到峰值；第2 次給藥后胰島素的需求量與第1 次大致相同，但幅度略低于第1 次，于給藥后9 h 達(dá)到峰值。本研究顯示，地塞米松治療第1 天胰島素用量增加了4%～73%，第2 天增加了23%～58%，第3 天停止用藥，胰島素用量增加了16%～65%。由此可見(jiàn)，地塞米松治療期間需要額外補(bǔ)充的胰島素用量呈逐漸減少的趨勢(shì)，考慮個(gè)體差異的影響，需根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，防止血糖劇烈波動(dòng)影響母胎健康。