林盼盼，張曉磊，吳仁華

摘要：帕金森病作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，早期診治依然存在困難。近幾年神經(jīng)影像學(xué)飛速發(fā)展，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在帕金森病的診斷和治療方面的研究成果層出不窮。本文通過挖掘帕金森病神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的研究趨勢(shì)和熱點(diǎn)，對(duì)帕金森病神經(jīng)影像學(xué)近幾年的研究成果和臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：帕金森病;神經(jīng)影像學(xué);多學(xué)科融合

中圖分類號(hào)：R741;R81文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：BDOI：10？郾3969/j.issn.1001-0270.2022.01.01

Advances in Neuroimaging Techniques in Parkinson's Disease

LIN Pan-pan1， 2， ZHANG Xiao-lei2， WU Ren-hua（Corresponding author）2

（1. School of Clinical Medicine， Quanzhou Medical College， Fujian 362000， China; 2.Department of Radiology， Second Affiliated Hospital， Shantou University School of Medicine， Fujian 515000， China）

Abstract： Parkinson's disease is a common neurodegenerative disease，while the early diagnosis and treatment of Parkinson's disease remains difficult. In recent years， neuroimaging has developed rapidly， and researches of neuroimaging techniques in Parkinson's disease emerge in an endless stream. In this study， we mine the trends and hotspots in the field of neuroimaging related to Parkinson's disease， and analyze the research findings and clinical applications of neuroimaging in Parkinson's disease in recent years.

Key Words： Parkinson's disease; neuroimaging; multi-subjects amalgamation

帕金森病（PD）的患病率逐年升高，然而對(duì)PD的診斷仍基于1997年發(fā)表的英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以患者的臨床癥狀為主要診斷依據(jù)[1]。PD的輔助檢查除了嗅覺識(shí)別測(cè)試等方法之外[2-3]，大量的影像學(xué)技術(shù)如磁共振成像（MRI）也被應(yīng)用于PD患者的診斷。目前臨床PD影像學(xué)檢查還包括正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（PET）[4]、新興的正電子發(fā)射斷層掃描-核磁共振成像（PET-MRI）和經(jīng)顱超聲（TCS）等[5]。PET可檢測(cè)紋狀體內(nèi)多巴胺的含量，通過對(duì)多巴胺受體顯像以鑒定PD患者腦內(nèi)黑質(zhì)-紋狀體通路的亞臨床損傷[6]。PET-MRI通過結(jié)合患者的腦部結(jié)構(gòu)信息和腦功能信息，深入研究腦代謝的改變[7]。截至2021年4月，在PubMed數(shù)據(jù)庫共檢索到419篇有關(guān)PD神經(jīng)影像學(xué)的文獻(xiàn)（檢索結(jié)果不包括超聲相關(guān)的文獻(xiàn)），其中，刊登在影響因子（IF）>5的期刊122篇，占比29.12%，說明神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在PD中的應(yīng)用是國內(nèi)外學(xué)者持續(xù)研究的熱點(diǎn)。近年來，多模態(tài)成像和多學(xué)科融合已成為PD神經(jīng)影像學(xué)的研究趨勢(shì)和熱點(diǎn)，如Knudsen等（2018）[8]采用多模態(tài)神經(jīng)成像對(duì)運(yùn)動(dòng)前PD進(jìn)行診斷，Bi等（2021）[9]基于多模態(tài)成像設(shè)計(jì)了聚類隨機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CERNNE），可識(shí)別PD患者并預(yù)測(cè)相關(guān)腦區(qū)和基因。本研究通過深入剖析與PD影像學(xué)相關(guān)的研究趨勢(shì)和熱點(diǎn)，為即將開展的PD影像學(xué)研究指明方向。

1 1985年以來高IF期刊中PD影像學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)研究趨勢(shì)

1.1 高IF期刊中PD影像學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)檢索方法和文獻(xiàn)分布

在PubMed中以Parkinson Disease和 Neuroimaging等作為檢索的主題詞（MeSH），采用邏輯檢索，共檢索出419篇PD影像學(xué)相關(guān)的文獻(xiàn)，將高IF期刊定義為IF>5的期刊，初步篩選出122篇發(fā)表于高IF期刊的文獻(xiàn)。這122篇文獻(xiàn)所在期刊IF最高為33.130，發(fā)表在Nature Medicine[10]，IF最低為5.074，發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry[11]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，高IF期刊中的文獻(xiàn)70%以上發(fā)表在Radiology、Neurology、Journal of Nuclear Medicine和Annals of Neurology這4本期刊上。表1匯總了IF>9的期刊分布，共計(jì)20篇，在高IF期刊中占比16.26%。

1.2 PD神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域研究趨勢(shì)

1.2.1 PD神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域的歷年發(fā)文量以及高IF期刊中的文獻(xiàn)占比

如圖1所示，PD影像學(xué)領(lǐng)域研究成果的數(shù)量平穩(wěn)上升。其中，2017年度發(fā)文量最多，全年文獻(xiàn)總量達(dá)到41篇，發(fā)表在高IF期刊中的文獻(xiàn)達(dá)到14篇，占比34.15%。

1.2.2 PD神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域研究趨勢(shì)初步探析

PD神經(jīng)影像學(xué)研究的高頻關(guān)鍵詞為腦白質(zhì)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）、紋狀體、中腦直徑、黑質(zhì)、膽堿和丘腦下核（STN）。臨床研究中常采用影像學(xué)方法對(duì)PD和多系統(tǒng)萎縮（MSA）以及進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）進(jìn)行鑒別診斷或比較研究[12-13]。通過對(duì)發(fā)表在高IF期刊122篇文獻(xiàn)的研究主題和技術(shù)歸納后，PD所采用的影像學(xué)技術(shù)手段可分為兩個(gè)階段：第一階段為1985-2005年（含2005年），2005年之前的前沿影像學(xué)技術(shù)多體現(xiàn)在SPECT的應(yīng)用，這個(gè)階段的顯像劑多以DAT顯像劑123I-beta-CIT為主[14-15]。第二階段為2005年至今，2005年之后高IF期刊中研究PD的文獻(xiàn)所選用的影像學(xué)技術(shù)多為MRI，研究方法集中在彌散張量成像（DTI）[16-17]、靜息狀態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）[18]以及定量磁敏感圖（QSM）[19]，SPECT的顯像劑多選用的是123I-FP-CIT[20]。這個(gè)階段出現(xiàn)許多基于PET技術(shù)研究PD發(fā)病及疾病診斷的高水平研究成果[21]。與此同時(shí)，PD相關(guān)的神經(jīng)影像研究呈現(xiàn)出多學(xué)科和跨學(xué)科的研究趨勢(shì)，如來自意大利的學(xué)者將影像學(xué)技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，嘗試采用算法來診斷PD或與其他疾病區(qū)分[22-23]，南加州大學(xué)的研究人員利用基于3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)MR圖像進(jìn)行校正，極大地改進(jìn)了PD患者腦皮質(zhì)表面重建的質(zhì)量指標(biāo)[24]。

2 近5年高IF期刊中的文獻(xiàn)選定

2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究內(nèi)容與PD影像學(xué)密切相關(guān);②文獻(xiàn)所用語言為英語;③發(fā)表時(shí)間為2017年1月至今;④文獻(xiàn)IF>5（發(fā)表當(dāng)年的IF）;⑤刊登的期刊為中科院JCR期刊分區(qū)2區(qū)及以上。

2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)屬于綜述、評(píng)論、案例報(bào)道、聲明、社論、快訊和信件等體裁;②文獻(xiàn)所用語言為葡萄牙語、法語和德語等;③研究對(duì)象還包括糖尿病等其他系統(tǒng)的疾病，或者包括MSA、腦腫瘤和腦梗死等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;④屬于動(dòng)物研究;⑤研究方法不是以神經(jīng)影像學(xué)為主要技術(shù)手段，而是基于影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)的立體定向治療相關(guān)研究。

3 近5年高IF期刊中影像學(xué)技術(shù)在帕金森病診斷中的研究熱點(diǎn)和應(yīng)用

本研究中，122篇發(fā)表于高IF期刊的文獻(xiàn)有20篇屬于綜述、評(píng)論和案例報(bào)道等，17篇是與衰老、精神神經(jīng)障礙和MSA等疾病做比較研究，2篇屬于動(dòng)物研究，2篇以腦深部刺激術(shù)（DBS）為主要研究技術(shù);排除2017年之前發(fā)表的53篇文獻(xiàn)，最終納入研究的文獻(xiàn)共計(jì)28篇。接下來，基于高IF期刊中的28篇文獻(xiàn)對(duì)PD神經(jīng)影像學(xué)近幾年的研究熱點(diǎn)和應(yīng)用做一綜述。

3.1 基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量

近年來，基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（VBM）作為MR的結(jié)構(gòu)成像技術(shù)之一，越來越多地應(yīng)用于PD患者局部大腦結(jié)構(gòu)的研究。PD患者在早期階段可表現(xiàn)為腦容量的減少，許多研究也表明PD患者局部大腦體積的改變與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性[25]。VBM技術(shù)能夠計(jì)算大腦皮層厚度及體積，尤其在患病的早期，可用于評(píng)價(jià)PD認(rèn)知障礙患者腦部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化[26]。由此可見，研究者們有望通過基于VBM技術(shù)的形態(tài)學(xué)研究結(jié)果動(dòng)態(tài)評(píng)估PD患者的疾病進(jìn)程[27]。然而目前VBM僅能應(yīng)用于組間差異的對(duì)比，不適用個(gè)體疾病進(jìn)程的評(píng)估，且依賴較高的后期圖像處理能力，加之研究結(jié)果在不同研究團(tuán)隊(duì)之間存在差異，因此VBM在臨床影像學(xué)中的應(yīng)用受到一定限制。最終納入研究的高IF期刊的文獻(xiàn)中，來自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的學(xué)者基于體素和感興趣區(qū)域，構(gòu)建T1W/T2W比率圖，研究結(jié)果具有極高的靈敏度，可用于PD早期診斷[28]。

3.2 彌散張量成像

DTI是一種用于評(píng)估白質(zhì)完整性的影像學(xué)技術(shù)，主要用于研究活體腦組織結(jié)構(gòu)的變化[29-30]。DTI技術(shù)基于對(duì)“流體中水分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)”的測(cè)量，可以在活體組織中測(cè)量到腦組織內(nèi)水分子流動(dòng)的平均彌散率（MD）和各向異性（FA）。腦組織中的物理屏障如軸突、髓鞘和微管等物質(zhì)，使得腦內(nèi)水分子的移動(dòng)具有一定的方向性。在健康人群的神經(jīng)系統(tǒng)中，水分子傾向于沿著白質(zhì)纖維束運(yùn)動(dòng)，而一旦軸突及其周圍的神經(jīng)傳導(dǎo)束遭到破壞，水分子的運(yùn)動(dòng)將變得雜亂無章，進(jìn)而引起水分子流動(dòng)的MD增加和FA減少。MD和FA在輕度認(rèn)知障礙等神經(jīng)退行性疾病的病理學(xué)研究中被用作結(jié)構(gòu)損傷的標(biāo)記。有研究表明，使用DTI技術(shù)可以觀察到PD患者比健康人群對(duì)照組顯著增加的MD和明顯減弱的FA，并且DTI對(duì)于腦組織連接異常的識(shí)別要早于大腦皮層灰質(zhì)的萎縮。DTI技術(shù)已逐漸成為研究PD病理生理學(xué)和疾病嚴(yán)重程度的敏感方法[31]，因此在高IF期刊文獻(xiàn)中常被用于早期PD的影像學(xué)診斷研究。比如，基于DTI的參數(shù)探索腦白質(zhì)擴(kuò)散的剖面，進(jìn)而評(píng)估腦白質(zhì)變化，以此發(fā)現(xiàn)PD患者視覺系統(tǒng)的早期變化[32]。又比如，有學(xué)者采用DTI技術(shù)識(shí)別出PD患者胼胝體的白質(zhì)異常[33]。

3.3 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成像

DAT成像技術(shù)被認(rèn)為是評(píng)估PD患者多巴胺能神經(jīng)元受損嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)。近幾年隨著SPECT的普及，DAT成像技術(shù)已被廣泛使用，在PD的早期診斷和患者運(yùn)動(dòng)癥狀及并發(fā)癥的預(yù)測(cè)中具有一定的價(jià)值。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，納入最終研究的28篇文獻(xiàn)有11篇采用的研究技術(shù)與DAT成像技術(shù)相關(guān)。DAT在多巴胺能神經(jīng)元之間的信息傳遞過程中起著關(guān)鍵作用，然而，因DAT受體密度將隨著年齡的增長而下降，以及多種藥物對(duì)多巴胺的攝取會(huì)產(chǎn)生影響進(jìn)而不利于DAT的良好顯像，因此在臨床上尚未將其作為常規(guī)的影像學(xué)診斷工具。DAT成像常用于PD的早期診斷，有學(xué)者采用紋狀體DAT成像技術(shù)來研究腦病理學(xué)與神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）濃度的關(guān)系[34]。

3.4 神經(jīng)黑色素成像

神經(jīng)黑色素（NM）是多巴胺代謝的產(chǎn)物，隨著年齡的增長而積累在黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元中。多巴胺數(shù)量的減少和功能的缺失會(huì)導(dǎo)致黑質(zhì)中NM不同程度的累積。多項(xiàng)研究表明，NM、鐵和多巴胺在PD中的相互作用促進(jìn)病程進(jìn)展[35]，鐵的沉積和NM在腦黑質(zhì)中的積累與大腦老化和神經(jīng)退行性疾病尤其是PD密切相關(guān)[36]。一個(gè)公認(rèn)的理論是，NM通過綁定鐵離子來對(duì)芬頓反應(yīng)進(jìn)行催化，形成活性氧物質(zhì)，進(jìn)而在PD的發(fā)病機(jī)理中起到關(guān)鍵作用。另一種理論認(rèn)為，NM通過影響PD患者的鈣信號(hào)通路，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞免于細(xì)胞死亡。神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像（NM-MRI）是一種較新的MRI技術(shù)，可用于研究體內(nèi)多巴胺在神經(jīng)退行性疾病中的作用[37]。因黑質(zhì)和藍(lán)斑等部位富含NM，MRI技術(shù)可在活體的這些部位檢測(cè)到NM的丟失，影像學(xué)圖像上黑質(zhì)和藍(lán)斑等部位呈現(xiàn)低信號(hào)改變，信號(hào)的強(qiáng)度體現(xiàn)NM的丟失或耗竭程度，觀察這些部位出現(xiàn)的低信號(hào)及其改變情況有助于PD的早期診斷。

3.5 超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振成像

韓國仁川大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的學(xué)者們，在2012年使用超高場(chǎng)MRI（7-T）來研究PD 患者腦內(nèi)黑質(zhì)的解剖變化[38]，同時(shí)基于3D形狀分析大腦區(qū)域，定量比較PD患者和健康人群的腦圖像。研究結(jié)果表明，3D 7-T MRI可對(duì)PD患者腦內(nèi)黑質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行可視化，該研究成果發(fā)表在當(dāng)年的Annals of Neurology。2014年，意大利學(xué)者也通過對(duì)黑質(zhì)進(jìn)行7-T MR成像來區(qū)分PD患者和健康受試者，他們認(rèn)為，7-T的MR成像可以精確地描述黑質(zhì)并可視化其內(nèi)部組織，為PD患者的診斷提供了新思路，該重要成果被發(fā)表在高IF期刊Radiology上[39]。

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的更新迭代，深入研究近幾年新興的影像學(xué)技術(shù)及其在PD等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用，必將對(duì)PD的早期診斷起到促進(jìn)作用。

4 帕金森病神經(jīng)影像學(xué)的多學(xué)科融合應(yīng)用

上文總結(jié)了基于高IF期刊文獻(xiàn)中的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在PD發(fā)病和疾病進(jìn)展過程中的診斷應(yīng)用。近年來，帕金森病神經(jīng)影像學(xué)的研究逐漸趨于多學(xué)科融合研究，如影像科與藥理科、眼科和神經(jīng)外科等科室的緊密結(jié)合，推動(dòng)多學(xué)科的融合和發(fā)展。

4.1 影像學(xué)技術(shù)在PD患者視覺障礙診斷中的應(yīng)用

PD患者的視覺功能障礙涉及視覺敏銳度、瞳孔反應(yīng)、視覺處理速度和眼球運(yùn)動(dòng)感知等。此外，還可能存在視覺空間方向障礙、面部識(shí)別問題和慢性視覺幻覺等。視覺體征和癥狀是PD臨床表現(xiàn)的重要組成部分，視覺障礙對(duì)患者整體的運(yùn)動(dòng)功能有重要影響。越來越多的高IF期刊文獻(xiàn)采用影像學(xué)技術(shù)對(duì)PD患者的視覺障礙與結(jié)構(gòu)和患病機(jī)制的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探索，比如有學(xué)者采用基于18F-FP-CIT的PET/CT顯像技術(shù)，證實(shí)了未經(jīng)治療的PD患者視網(wǎng)膜變薄與黑質(zhì)多巴胺能喪失相關(guān)[40]，還有學(xué)者采用MRI技術(shù)，在獲得T1加權(quán)成像、視覺任務(wù)期間的全腦功能MR成像和DTI數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，分析出伴有視覺障礙的PD患者枕葉γ-氨基丁酸減少[41]。

4.2 影像學(xué)技術(shù)在PD患者臨床分期中的應(yīng)用

Hoehn-Yahr分級(jí)表常用于評(píng)估PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙級(jí)別，采用影響平衡、自行走動(dòng)和站立等詞匯來記錄其日?；顒?dòng)，可用來預(yù)測(cè)PD患者的病情，并進(jìn)行臨床分期的評(píng)估，此表于1967年發(fā)表于美國Neurology刊物上。來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用靜息態(tài)fMRI和圖論方法探討PD腦功能連接體及其與疾病嚴(yán)重程度的潛在關(guān)系，認(rèn)為PD患者的腦功能連接體表現(xiàn)為整體水平（如聚類系數(shù)）異常和節(jié)點(diǎn)水平（如運(yùn)動(dòng)皮層節(jié)點(diǎn)中心）異常，并且運(yùn)動(dòng)皮層節(jié)點(diǎn)中心隨著Hoehn和Yahr分期的增加而降低?；贖oehn-Yahr分級(jí)表的影像學(xué)研究為影像學(xué)技術(shù)在PD患者臨床分期的應(yīng)用提供了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)新見解[42]。

4.3 影像學(xué)技術(shù)在PD生物標(biāo)志物中的應(yīng)用

在生理?xiàng)l件下，精氨酸循環(huán)通過自噬維持細(xì)胞的生長，使得生物體的壽命得以延長。因此，來自日本的學(xué)者們?cè)u(píng)估了以精氨酸為首的聚胺代謝物作為PD生物標(biāo)志物的能力。結(jié)果表明，精胺相關(guān)的合成物或可作為PD潛在的生物標(biāo)志物，且和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[43]。另外，有學(xué)者對(duì)32例LRRK2 G2019S突變的無癥狀攜帶者進(jìn)行DAT的SPECT掃描，并對(duì)圖像進(jìn)行視覺和半定量分析，評(píng)估影像學(xué)在預(yù)測(cè)無癥狀LRRK2 G2019S攜帶者4年后轉(zhuǎn)化為PD的價(jià)值[44]。

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在PD的早期診斷和臨床應(yīng)用中有著巨大的潛力和價(jià)值。

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