王瑞平

摘 要 規(guī)范的臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)PICO原則。PICO原則為研究對象（participants）、干預(yù)措施（interventions）、對照（comparisons）和結(jié)果/結(jié)局（outcomes）英語單詞的首字母縮寫，其中心思想與臨床流行病學(xué)研究核心內(nèi)容“臨床科研設(shè)計(jì)、衡量和評價(jià)”（design， measurement and evaluation in clinical research， DME）一致。PICO原則是指導(dǎo)臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)，保障其研究內(nèi)容和研究過程規(guī)范性和科學(xué)性的重要方案。本文將從PICO原則的四個(gè)部分，逐一闡述臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，研究對象的選擇、干預(yù)措施的制定和實(shí)施、對照的選擇及結(jié)果指標(biāo)的確定等問題，幫助臨床醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行規(guī)范的臨床研究設(shè)計(jì)。

關(guān)鍵詞 臨床研究 規(guī)范設(shè)計(jì) PICO原則 循證醫(yī)學(xué)

中圖分類號：R19； R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）03-0067-06

PICO model for the design of clinical research practice

WANG Ruiping

（Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT Standardized clinical research designs should follow the PICO model of evidence-based medicine. PICO is an acronym for participants， interventions， comparisons and outcomes， and its central idea is consistent with the core of the clinical epidemiology study， design， measurement and evaluation in clinical （DME）. The PICO model is a vital scheme to guide clinical research design and ensure the normative and scientific nature of its research contents and processes. Four parts of the PICO model containing the selection of the participants， the formulation and implementation of the interventions， the selection of the comparison types and the determination of outcome indexes were expounded to help clinical researchers carry out standardized clinical research designs.

KEy wORDS clinical research； standardized design； PICO model； evidence-based medicine

PICO原則是指導(dǎo)臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)，保障臨床研究內(nèi)容和過程規(guī)范性和科學(xué)性的重要準(zhǔn)則[1]。PICO從研究對象、干預(yù)措施、對照和結(jié)果/結(jié)局四個(gè)維度對臨床研究進(jìn)行規(guī)范性限定，其中心思想與臨床流行病學(xué)研究核心內(nèi)容“臨床科研設(shè)計(jì)、衡量和評價(jià)”（design， measurement and evaluation in clinical research， DME）一致。本文從PICO原則的四個(gè)部分，逐一闡述臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，研究對象的選擇、干預(yù)措施的制定和實(shí)施、對照的選擇及結(jié)果指標(biāo)的確定等問題，以期為臨床醫(yī)務(wù)人員開展規(guī)范臨床研究設(shè)計(jì)提供參考。

1.1 研究人群確定的四個(gè)階段

研究人群是臨床研究選題PICO原則中的P（population），是研究者開展臨床研究時(shí)首先需要關(guān)心的問題。從初步設(shè)想到實(shí)際完成研究的過程中，一般由四個(gè)階段來逐步明確研究人群。如圖1所示，P1是臨床研究的目標(biāo)人群（target population），是研究者從臨床問題出發(fā)而確定的人群，也是預(yù)期未來研究結(jié)果將會影響到或可以外推的人群。P2是臨床研究中可獲得人群（accessible population），是由于受時(shí)間、地理、倫理等條件限制，臨床研究團(tuán)隊(duì)實(shí)際開展研究可獲得有效數(shù)據(jù)的人群。臨床研究的時(shí)間限制與研究的性質(zhì)有關(guān)，如前瞻性臨床研究往往需要較長的隨訪時(shí)間，而回顧性臨床研究通?？梢岳脷v史數(shù)據(jù)信息節(jié)約大量時(shí)間。P3為預(yù)期樣本（intended samples）人群，是研究團(tuán)隊(duì)基于研究目的、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求、倫理法規(guī)、可行性等綜合考慮，根據(jù)研究方案定義預(yù)期可納入的研究人群。P4為實(shí)際樣本（actual samples）人群，是臨床研究完成時(shí)實(shí)際納入的樣本。由于患者拒絕參與、脫落，數(shù)據(jù)缺失或不合格，研究提前終止等原因，實(shí)際樣本與預(yù)期樣本往往會產(chǎn)生偏差，導(dǎo)致P4與P3不完全一致。 1.2 研究人群的定義

研究人員通常在臨床研究方案中制定明確的研究對象納入、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定研究現(xiàn)場和招募場景，估算研究的樣本量等方式來定義研究人群。

一般情況下，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了研究對象所應(yīng)當(dāng)符合的條件，研究對象應(yīng)當(dāng)符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)不符合任意一條排除標(biāo)準(zhǔn)。研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)通常從疾病診斷、分型分期、年齡、性別等維度進(jìn)行制定。而排除標(biāo)準(zhǔn)則是根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)初篩后，研究對象具備某些影響研究的特征（如妊娠、精神疾患等）、存在倫理安全風(fēng)險(xiǎn)、依從性不好等應(yīng)當(dāng)排除的一些情形。例如，一項(xiàng)關(guān)于“體育鍛煉對妊娠期糖尿病患者血糖影響的臨床研究”中[2]，研究者制定的納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前無糖尿病史，初次被診斷為妊娠期糖尿病者；②年齡18～45歲；③妊娠前體質(zhì)量指數(shù)≥28.0 kg/m2的孕婦；④居住穩(wěn)定，近期無異地外出計(jì)劃者。⑤知情同意，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟、肝臟、腎臟及肺等重要器官具有嚴(yán)重疾患者；②長期服用影響糖代謝藥物者；③患有慢性結(jié)締組織病及影響內(nèi)分泌性疾病者；④身體殘疾，不能進(jìn)行體育鍛煉者。

招募場景是招募研究對象的場所或招募的方式，常見的場景有社區(qū)基層醫(yī)院、三甲綜合性醫(yī)院，臨床研究機(jī)構(gòu)，以及從醫(yī)院的電子數(shù)據(jù)記錄中收集。招募場景是定義研究人群的重要因素，因?yàn)樵诓煌瑘鼍笆褂孟嗤募{入和排除標(biāo)準(zhǔn)，招募到的研究人群分布往往存在很大差別，比如在三甲醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院就診的患者可能存在疾病嚴(yán)重程度，患者經(jīng)濟(jì)情況等方面的差異。

樣本量是對研究人群數(shù)量上的限制，通常會綜合考量研究目的、統(tǒng)計(jì)效能、倫理合規(guī)、研究可行性等方面予以確定，但并非所有類型的臨床研究都會有明確的樣本量限制。當(dāng)P2數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過實(shí)際需求時(shí)，研究者可采用連續(xù)入組、隨機(jī)或非隨機(jī)抽樣或匹配來達(dá)到樣本量要求。對于樣本量的計(jì)算，我們后續(xù)會在臨床研究設(shè)計(jì)規(guī)范中進(jìn)行詳細(xì)講解。

2.1 干預(yù)措施的定義

非干預(yù)性臨床研究中，“intervention”可解讀為“暴露因素”；干預(yù)性臨床研究中，“intervention”可解讀為“干預(yù)因素”。開展臨床研究前，研究者需根據(jù)研究目的確定合適的研究設(shè)計(jì)類型，然后針對性地確定該臨床研究中具體的暴露/干預(yù)因素內(nèi)容，規(guī)范實(shí)施或評價(jià)后，對目標(biāo)暴露結(jié)局或干預(yù)效果進(jìn)行分析，評估“暴露-結(jié)局”之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度或探討“干預(yù)-效果”之間的干預(yù)效果和安全性。

非干預(yù)性臨床研究包括描述性臨床研究（如橫斷面調(diào)查、病例報(bào)告等）和分析性臨床研究（病例對照研究和隊(duì)列研究）。其中，暴露因素是指研究對象接觸過的某種待研究的物質(zhì)，具備某種待研究的特征或行為。暴露因素在不同的臨床研究中有不同的含義，可以是有害的，也可以是有益的。研究者應(yīng)根據(jù)具體的研究目標(biāo)來設(shè)定具體的暴露因素。例如，一項(xiàng)“母親孕期煙草暴露對3～6歲兒童運(yùn)動(dòng)發(fā)育協(xié)調(diào)功能障礙影響的橫斷面研究”中[3]，母親孕期一手煙和二手煙的暴露即是一種有害因素。

干預(yù)性臨床研究中，干預(yù)因素是研究者根據(jù)研究目的，主動(dòng)對研究對象施加的診斷、治療和行為指導(dǎo)等措施。臨床醫(yī)學(xué)研究中，干預(yù)因素應(yīng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理原則，確保其對實(shí)施對象的公平性、安全性、自愿性、可獲益性。

2.2 干預(yù)措施的選擇原則

干預(yù)措施的選擇是臨床研究中的核心環(huán)節(jié)，是探討“暴露-結(jié)局”病因聯(lián)系和評估“干預(yù)效果”的關(guān)鍵。為保障臨床研究中暴露因素和干預(yù)因素的規(guī)范性、科學(xué)性、可比性及可操作性，應(yīng)遵循以下原則：

①暴露/干預(yù)因素要有明確的定義。研究者應(yīng)對暴露/干預(yù)因素進(jìn)行明確的限定，保證其科學(xué)性和規(guī)范性，以便研究結(jié)果與領(lǐng)域內(nèi)同類研究的可比性，提高研究成果的可接受度。例如，“吸煙”作為一個(gè)常見的疾病危險(xiǎn)因素，不同背景的人對“吸煙”的理解存在明顯差異。重度吸煙者可能認(rèn)為“每天抽1支煙”并不算是真正的“吸煙”，而對于既往從未吸煙者，“只要抽過煙，即使是嘗試過1～2支煙”也可能被認(rèn)為是“吸煙”。因此，為統(tǒng)一認(rèn)識，開展臨床研究時(shí)，須對“吸煙”這個(gè)暴露因素進(jìn)行明確定義，可參考《世界衛(wèi)生組織煙草控制框架公約（WHO-FCTC）》將“吸煙”定義為“每天至少1支煙，持續(xù)6月及以上”。又如，在“針刺治療女性壓力性尿失禁臨床研究”中[4]，研究者對針灸針具的品牌、型號、粗細(xì)、針刺穴位、針刺手法、留針時(shí)長、針刺治療頻次和針刺療程等干預(yù)因素都進(jìn)行了明確規(guī)定，保證了干預(yù)措施的規(guī)范性和可重復(fù)性。

②暴露/干預(yù)因素要具有可測量性。臨床研究中，在選擇暴露/干預(yù)因素時(shí)還應(yīng)考慮它的可測量性。選擇的測量方法須有詳細(xì)明確的使用說明，測量過程可重復(fù)，同時(shí)能被其他研究者理解。例如，在一項(xiàng)“孕期添加魚肝油對妊娠結(jié)局影響的臨床研究”中[5]，干預(yù)因素“魚肝油”就具有良好的可測量性，研究者明確了孕婦妊娠期具體的服用劑量（如每天幾粒/片/丸），在后續(xù)干預(yù)效果評估中，可以對干預(yù)因素詳細(xì)準(zhǔn)確地分析。在測量暴露/干預(yù)因素時(shí)，還應(yīng)注意測量尺度的選擇。常用的數(shù)據(jù)測量尺度包括名義尺度（如性別：男/女；血型：A/B/ AB/O）、順序尺度（如給藥頻次：1次/周、2～3次/周等）、區(qū)間尺度（如研究對象年齡、針刺持續(xù)時(shí)間等）和比例尺度（如醫(yī)生/護(hù)士比、教師/學(xué)生比等）。通過選擇合適的測量尺度，才能開展?jié)M足臨床研究目的的測量，降低其誤差，獲得最真實(shí)的數(shù)據(jù)。

③暴露/干預(yù)因素的選擇應(yīng)注重“經(jīng)典”和“新穎性”相結(jié)合。臨床醫(yī)學(xué)研究應(yīng)是建立在“經(jīng)典”研究基礎(chǔ)上的傳承創(chuàng)新。既往的臨床研究積累是開展新臨床研究項(xiàng)目的基礎(chǔ)，同時(shí)在新臨床研究中加入“新穎性”元素是促進(jìn)其創(chuàng)新性、先進(jìn)性和獨(dú)特性的重要保障。例如，在評估針刺治療骨關(guān)節(jié)病的療效時(shí)，干預(yù)因素“超聲引導(dǎo)針刺治療”的選擇便具有經(jīng)典和新穎性相結(jié)合的特征，傳統(tǒng)針刺治療以針灸醫(yī)生在施針操作過程中與患者溝通，獲“得氣”感即為針刺成功，這是主觀感受和經(jīng)驗(yàn)體會，不便于測量與標(biāo)準(zhǔn)化；但研究中納入超聲引導(dǎo)的概念，使得“得氣”圖像化、具體化，便于測量和觀察，也利于針刺治療的標(biāo)準(zhǔn)化，提高其推廣性，具有創(chuàng)新性，是一個(gè)良好的干預(yù)措施指標(biāo)。

2.3 干預(yù)措施實(shí)施的注意事項(xiàng)

干預(yù)性臨床研究中，研究者確定研究干預(yù)措施和實(shí)施計(jì)劃后，應(yīng)根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度安排，規(guī)范實(shí)施制定的干預(yù)措施，確保研究項(xiàng)目規(guī)范穩(wěn)步地推進(jìn)。而在干預(yù)措施實(shí)施過程中，應(yīng)注意以下要點(diǎn)和注意事項(xiàng)。①統(tǒng)一培訓(xùn)臨床研究項(xiàng)目組成員。在項(xiàng)目正式開始前，應(yīng)根據(jù)事先制定的干預(yù)措施和實(shí)施計(jì)劃對課題組成員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。培訓(xùn)會議可采取幻燈片匯報(bào)，詳細(xì)講解干預(yù)措施的內(nèi)容，包括其定義、實(shí)施原則、內(nèi)容規(guī)范、實(shí)施頻次、總干預(yù)周期和注意事項(xiàng)等內(nèi)容，并確保培訓(xùn)內(nèi)容通俗易懂。培訓(xùn)后建議組織交流討論環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)問題則及時(shí)修改，保證在研究開展過程中干預(yù)措施的順利實(shí)施。須強(qiáng)調(diào)的是，培訓(xùn)對象應(yīng)該包括參與項(xiàng)目的所有人員，不單是干預(yù)措施的實(shí)施者，調(diào)查員、評估人員和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析人員也應(yīng)參加培訓(xùn)。②建立考核上崗機(jī)制及干預(yù)質(zhì)控小組。除在臨床研究項(xiàng)目開始前開展統(tǒng)一規(guī)范培訓(xùn)外，為保障干預(yù)措施實(shí)施的一致性和規(guī)范性，應(yīng)建立干預(yù)措施實(shí)施人員考核上崗制度，保證干預(yù)人員持證上崗。同時(shí)，成立干預(yù)質(zhì)控小組，其成員可由市級醫(yī)院臨床研究中心項(xiàng)目質(zhì)控專員、院內(nèi)外臨床專家、流行病學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家等組成，由項(xiàng)目組召集并聘任，主要負(fù)責(zé)臨床研究項(xiàng)目干預(yù)措施實(shí)施的質(zhì)控工作，質(zhì)控工作建議至少每3個(gè)月1次。③干預(yù)藥物、營養(yǎng)物質(zhì)和儀器設(shè)備等統(tǒng)一化管理。臨床研究中，為保證干預(yù)措施測量的一致性和準(zhǔn)確性，需要對涉及到的藥物、營養(yǎng)物質(zhì)和儀器設(shè)備等進(jìn)行統(tǒng)一化管理。

對照的設(shè)置是臨床研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，是臨床試驗(yàn)研究實(shí)現(xiàn)“可比性”的重要方法和手段，但很多研究者會忽略其重要性。設(shè)置對照組的目的在于將待測試的干預(yù)所引起的患者結(jié)果（如癥狀、體征或其他發(fā)病率的變化）與其他因素（如疾病的自然發(fā)展、觀察者或患者的期望或其他治療）引起的結(jié)果進(jìn)行區(qū)分。

3.1 對照的類型

①陽性對照（active control）：將一種研究性藥物（或其他干預(yù)方式）與已知的活性藥物（或標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)方式）進(jìn)行比較的試驗(yàn)，稱作陽性對照試驗(yàn)?？刹捎脙?yōu)效性設(shè)計(jì)，也可采用等效性或非劣效性設(shè)計(jì)，通常采用雙盲設(shè)計(jì)。

②劑量對照（dose-response control）：在劑量對照研究中，受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)或多個(gè)劑量組（其中可以有或沒有安慰劑組），從而確定劑量和療效或不良反應(yīng)之間的關(guān)系。比如一項(xiàng)三臂藥物臨床試驗(yàn)，一組人群接受高劑量的藥物，一組人群接受低劑量的藥物，剩下一組人群則接受零劑量的安慰劑。

③安慰劑對照（placebo control）：在安慰劑對照試驗(yàn)中，受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)治療組或安慰劑組中。安慰劑在外觀、重量、味道和氣味等物理特征方面與試驗(yàn)藥物盡可能相同，但不含試驗(yàn)藥物。例如，某種試驗(yàn)藥物以輸液的形式給藥，安慰劑則可以為生理鹽水。

④空白對照（no-treatment control）：空白對照在概念上與安慰劑對照類似，一般用在安慰劑對照由于特定原因無法實(shí)施的情況下，且往往無法使用盲法。比如，研究對象是某種手術(shù)方式，但對照組使用“假”手術(shù)作為安慰劑對照往往是違背倫理的。

⑤外部對照（external control）：是指對照組的患者并非屬于受試組所在的同一隨機(jī)試驗(yàn)，即不存在平行隨機(jī)對照組。因此，對照組與接受治療者并不完全來自同一人群。通常，對照組是先前（歷史對照）所觀察的且有完善記錄的患者群體，可以是在另一研究機(jī)構(gòu)同期觀察的一組人群，或是在研究之外同一個(gè)機(jī)構(gòu)的人群。設(shè)置外部對照的臨床試驗(yàn)一般被稱為“類試驗(yàn)”或“半試驗(yàn)”研究。

3.2 臨床研究不同對照的優(yōu)缺點(diǎn)

如前所述，臨床研究中，研究者可參考不同對照類型的優(yōu)缺點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合研究內(nèi)容、特點(diǎn)和實(shí)際情況，選擇合適的對照類型（表1）。

臨床研究中，研究者通常會在研究方案中設(shè)定一個(gè)主要目的，通過試驗(yàn)來回答一個(gè)科學(xué)問題，例如藥物是否可以控制疾病的復(fù)發(fā)、藥物是否延長腫瘤患者的生存時(shí)間等。這就需要相應(yīng)的指標(biāo)來回答臨床試驗(yàn)提出的科學(xué)問題，而這種與臨床研究目的相關(guān)的指標(biāo)稱為終點(diǎn)指標(biāo)（endpoint），也就是PICO原則中的“O”結(jié)局指標(biāo)（outcome）。終點(diǎn)指標(biāo)的選擇應(yīng)基于臨床實(shí)際和研究目的確切反映藥物有效性或安全性。對于結(jié)局指標(biāo)選擇的主要原則為把握其真實(shí)性和可靠性，即指標(biāo)的信度和效度。真實(shí)性指標(biāo)中，應(yīng)重視指標(biāo)的靈敏度和特異度。靈敏度高，易檢出研究結(jié)局，與研究的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；特異度高，易排除非研究結(jié)局，增加指標(biāo)判斷研究結(jié)果的特異性。研究指標(biāo)的可靠性即可重復(fù)性，重復(fù)性好的觀察指標(biāo)，可增加研究的可靠性、可比性和應(yīng)用性。

4.1 結(jié)局指標(biāo)的分類

①主要終點(diǎn)（primary endpoint）：是指與臨床試驗(yàn)的主要目的直接相關(guān)的，能夠就試驗(yàn)的主要目的提供與臨床最有關(guān)且可信證據(jù)的變量。主要終點(diǎn)指標(biāo)往往包括兩方面：療效指標(biāo)和其發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)。主要終點(diǎn)的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)，或在以往研究中報(bào)道過的、已積累有試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的、可靠且有效的變量，通常情況下選擇客觀指標(biāo)，如定義主觀指標(biāo)，則應(yīng)詳細(xì)說明主觀指標(biāo)的測量方法。一般情況下，一個(gè)臨床研究僅設(shè)一個(gè)主要終點(diǎn)指標(biāo)。如需多個(gè)，則應(yīng)根據(jù)假設(shè)檢驗(yàn)的要求，制訂恰當(dāng)?shù)目偄耦愬e(cuò)誤率的控制策略，并在樣本量估計(jì)時(shí)給予充分考慮。

②次要終點(diǎn)（secondary endpoint）：是與次要或主要研究目的相關(guān)且對主要研究目的起支持作用的指標(biāo)。比如研究某一藥物對死亡的影響，次要終點(diǎn)可以是觀察是否對生活質(zhì)量有提高。設(shè)計(jì)方案時(shí)也應(yīng)對次要變量進(jìn)行事先定義，并對其在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用及相對重要性加以說明。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)是有限的、能回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的問題。當(dāng)主要指標(biāo)未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則對次要指標(biāo)進(jìn)行分析，但其結(jié)果只能被認(rèn)為是支持性或探索性結(jié)果。

③有效性終點(diǎn)（effectiveness endpoint）：有效性指標(biāo)又稱療效指標(biāo)，是反映受試藥物用于患者所表現(xiàn)出臨床獲益的主要觀測和評價(jià)工具，療效指標(biāo)的選擇、測量和比較是評價(jià)藥物有效性的關(guān)鍵因素。療效指標(biāo)主要包括：療效觀測指標(biāo)和以此為基礎(chǔ)，比較與評價(jià)藥物效應(yīng)大小的方法和標(biāo)準(zhǔn)，即療效評價(jià)指標(biāo)。反映疾病變化的療效指標(biāo)可以是疾病臨床終點(diǎn)；可以是評價(jià)社會參與能力、生活能力、臨床癥狀或體征、心理狀態(tài)等內(nèi)容的相關(guān)量表或其他形式的定量、半定量或定性的指標(biāo)；也可以是通過某些儀器和實(shí)驗(yàn)室檢查等手段獲得的客觀數(shù)據(jù)或檢查結(jié)果，如病理生化等指標(biāo)。

④安全性終點(diǎn)（safety endpoint）：安全性評價(jià)是藥物或醫(yī)療器械上市前臨床研究的核心問題之一，也是藥物或醫(yī)療器械上市后被廣泛安全應(yīng)用的最重要的保障，主要是從暴露情況（強(qiáng)度、時(shí)間）、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)等）、生命體征等四個(gè)方面對與產(chǎn)品安全性相關(guān)的信息進(jìn)行描述與評價(jià)。不良事件、不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件評價(jià)是安全性評價(jià)的主要內(nèi)容。不良事件是指治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，不一定與治療有因果關(guān)系。而只有與藥物應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)才是不良反應(yīng)。即是說，不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)，而不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，在藥品說明書中經(jīng)常出現(xiàn)。嚴(yán)重不良事件指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。研究中發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)需在一定時(shí)間（24 h）內(nèi)報(bào)告申辦者與主要研究者，并立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督部門和倫理委員會。

⑤臨床終點(diǎn)（clinical endpoint）：是指能夠反映患者感覺、功能變化的特征性指標(biāo)、與生存狀態(tài)相關(guān)的疾病臨床終點(diǎn)（如死亡、殘疾）或某些重要的臨床事件（如腦卒中、骨折發(fā)生）等指標(biāo)。臨床終點(diǎn)能直接評價(jià)藥物的真實(shí)效應(yīng)，如癥狀緩解率、疾病病死率、嚴(yán)重臨床事件發(fā)生率等，但疾病臨床終點(diǎn)指標(biāo)的評價(jià)往往因需要的時(shí)間長、樣本量大、研究成本高，有時(shí)還存在倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致指標(biāo)觀測存在困難或不合理，所以臨床試驗(yàn)常以易于觀察和測量的指標(biāo)來替代臨床終點(diǎn)。

⑥替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）：是指直接終點(diǎn)不可能得到或短期內(nèi)不能直接評價(jià)臨床獲益時(shí)，用于間接反映臨床獲益的觀察指標(biāo)。替代指標(biāo)一般易于測量，常為單純生物學(xué)指標(biāo)或?qū)嶒?yàn)室理化檢測，如血脂、血糖、血壓、血清膽固醇含量、實(shí)體腫瘤體積的縮小等。替代終點(diǎn)應(yīng)用的前提是替代指標(biāo)的改善也將會相應(yīng)改善疾病的終點(diǎn)結(jié)局，即研究者必須有足夠證據(jù)支持其與臨床終點(diǎn)的關(guān)系，并可預(yù)測疾病結(jié)局。替代指標(biāo)選擇不當(dāng)可能會導(dǎo)致錯(cuò)誤估計(jì)干預(yù)措施對臨床最終結(jié)局的作用。

⑦復(fù)合終點(diǎn)（combined endpoint）：如果根據(jù)主要研究目的，在多個(gè)指標(biāo)中很難選出其中一個(gè)作為主要變量，則可用預(yù)先確定的算法來整合或組合多個(gè)值，構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量作為主要終點(diǎn)。復(fù)合終點(diǎn)一般有兩種類型：一種為臨床上經(jīng)常采用的量表，如漢密爾頓量表（包括抑郁量表和焦慮量表）就是由若干項(xiàng)目組成的復(fù)合終點(diǎn)；另一種則是將幾種事件合并定義為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，這種情況在心血管藥物的臨床試驗(yàn)中最為常見。須注意的是將多種測量結(jié)果綜合成復(fù)合變量，其計(jì)算方法應(yīng)在試驗(yàn)方案中指定，并解釋其臨床意義。復(fù)合終點(diǎn)的確定有以下兩個(gè)“一致”原則：1）研究者認(rèn)為干預(yù)措施對組成復(fù)合終點(diǎn)的各終點(diǎn)指標(biāo)的影響（發(fā)生率和效應(yīng)量）一致；2）各組成終點(diǎn)對患者的重要性一致。當(dāng)復(fù)合終點(diǎn)被用作主要終點(diǎn)時(shí)，研究者不僅要對主要終點(diǎn)進(jìn)行匯報(bào)，也要對組成復(fù)合終點(diǎn)的各組成終點(diǎn)作為次要研究終點(diǎn)進(jìn)行單獨(dú)匯報(bào)。

⑧全局性終點(diǎn)（overall endpoint）：是指把客觀指標(biāo)和研究者對患者治療后的臨床結(jié)局狀態(tài)或其改善程度總體印象結(jié)合起來制定的一種療效評價(jià)指標(biāo)，用于評估某項(xiàng)治療的總安全性、優(yōu)效性和實(shí)用性。它通常是等級指標(biāo)，其判斷等級的依據(jù)和理由應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確。全局評價(jià)指標(biāo)可以評價(jià)某個(gè)治療的總體有效性或安全性，帶有一定的主觀成份，因此它一般不作為或不單獨(dú)作為藥物臨床試驗(yàn)中的主要療效指標(biāo)。如果使用全局評價(jià)指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)，則應(yīng)增加醫(yī)生主觀判斷外的其他較為客觀指標(biāo)作為共同的主要療效指標(biāo)，或至少是重要的次要療效指標(biāo)。全局評價(jià)指標(biāo)在神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)治療領(lǐng)域用得比較好，如精神疾病治療的臨床療效總評量表。

4.2 結(jié)局指標(biāo)選擇時(shí)的注意事項(xiàng)

首先，結(jié)局指標(biāo)的選擇須保證其真實(shí)性高、可靠性強(qiáng)。因此，應(yīng)選擇國際、國內(nèi)診療規(guī)范制定的指標(biāo)，或權(quán)威文獻(xiàn)提出的指標(biāo)。這些指標(biāo)得到過廣泛的考核或討論，靈敏度、特異度和可重復(fù)性均較好。其次，在注意結(jié)局指標(biāo)制定的先進(jìn)性、科學(xué)性的同時(shí)，還應(yīng)重視可行性。指標(biāo)不宜太多，應(yīng)與所能提供的人力、物力和財(cái)力相匹配；檢測方法的技術(shù)難度不宜過大，應(yīng)與申請單位條件匹配。最后，臨床研究的結(jié)局指標(biāo)不應(yīng)局限于生物學(xué)標(biāo)志，在經(jīng)費(fèi)和人力條件滿足的情況下，還應(yīng)當(dāng)納入行為學(xué)、社會學(xué)、生存質(zhì)量、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] 李幼平. 循證醫(yī)學(xué)[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社. 2018.

[2] Wang RP， Yang Q， Sun T， et al. Physical exercise is associated with glycemic control among women with gestational diabetes mellitus： findings from a prospective cohort in Shanghai， China [J]. Diabetes Metab Syndr Obes， 2021， 14： 1949-1961.

[3] Yang Q， Pan LQ， Shen CL， et al. Mothers’ prenatal tobacco smoke exposure is positively associated with the occurrence of developmental coordination disorder among children aged 3-6 years： a cross-sectional study in a rural area of Shanghai， China [J]. Tob Induc Dis， 2020， 18（25）： 1-10.

[4] Liu ZS， Liu Y， Xu HF， et al. Effect of electroacupuncture on urinary leakage among women with stress urinary incontinence： a randomized clinical trial [J]. JAMA， 2017， 317（24）： 2493-2501.

[5] Opiyo RO， Nyasulu PS， Koigi RK， et al. Effect of fish oil omega-3 fatty acids on reduction of depressive symptoms among HIV-seropositive pregnant women： a randomized， double-blind controlled trial [J]. Ann Gen Psychiatry， 2018， 17（49）： 1-16.