牛 祥, 王本孝, 卜紅偉

(安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科, 安徽 宿州 234000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI),又稱為缺血性卒中,是由多種原因引起的局部腦組織血液供應(yīng)不足,從而引起神經(jīng)功能異常的疾病,不少患者可遺留程度不一的神經(jīng)功能障礙,如認(rèn)知功能障礙、偏癱等,給患者及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān),故ACI的治療一直是臨床研究的焦點(diǎn)。氯吡格雷是血小板凝聚的一種新型抑制劑,屬于噻吩吡啶類衍生物,能通過選擇性抑制二磷酸腺苷受體來抑制血小板的凝集,逐漸成為ACI的基礎(chǔ)用藥。丁苯酞,又名芹菜甲素,是我國首個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家Ⅰ類新型腦血管病藥,其能改善腦組織的微循環(huán)、能量代謝,抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和血栓形成,促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù),臨床應(yīng)用越來越廣泛[1],但其擁有多個(gè)作用靶點(diǎn),具體作用機(jī)制尚未完全明確。已有多個(gè)研究[2]報(bào)道丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷對ACI的臨床療效令人滿意,但關(guān)于其對認(rèn)知功能、血管生長的影響研究較少見。對此,本研究旨在探討氯吡格雷聯(lián)合丁苯肽對患者認(rèn)知功能和血管生長相關(guān)因子的影響,為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1基本資料：納入2018年1月至2020年5月期間安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院收治的152例ACI患者,其中男77例,女75例,年齡38～75歲,平均(52.19±7.56)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)；②首次發(fā)病,發(fā)病后24h內(nèi)入院；③意識清楚,美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分低于20分；④臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出血性腦卒中、癲癇、顱腦占位等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②合并嚴(yán)重的消化、循環(huán)、泌尿等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病、代謝性疾病、風(fēng)濕性疾病、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷或惡性腫瘤；③對所研究的藥物過敏或有過敏體質(zhì)者；④排除心房顫動等引起的心源性腦梗死。本研究已通過安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：2017006),全部患者均自愿簽署知情同意書。全部患者按照簡單隨機(jī)分組法分為觀察組(n=76)和對照組(n=76)。兩組患者性別、年齡、空腹血糖(FBG)、平均動脈壓(MAP)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、CISS病因分型等基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2治療方法：全部患者均常規(guī)口服阿司匹林,并予控制飲食、血壓、血脂、血糖、改善循環(huán)等基礎(chǔ)治療,對照組予以氯吡格雷片,每日口服1次,每次75mg。在此基礎(chǔ)上,觀察組患者先給予丁苯酞氯化鈉注射液,每日靜滴2次,每次100mL,持續(xù)10d,出院后口服丁苯肽軟膠囊,每次0.2g,每日口服3次,療程均為3個(gè)月。

1.3評價(jià)指標(biāo)

1.3.1神經(jīng)功能評價(jià)和臨床療效：在干預(yù)前、干預(yù)后1、3個(gè)月,采用NIHSS評分評估其所有患者的神經(jīng)功能,其包括11個(gè)條目,總分越高提示神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。在干預(yù)后3個(gè)月,參考以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià),包括基本治愈(評分減少91%～100%)、顯效(評分減少46%～90%),有效(評分減少18%～45%)、無效(評分減少<18%或增加),計(jì)算總有效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.2認(rèn)知功能：在干預(yù)前、干預(yù)后1、3個(gè)月,采用MoCA量表評估所有患者的認(rèn)知水平,該量表包括7個(gè)條目,若受教育年份不足12年,則額外加1分進(jìn)行校正?？偡衷降吞崾菊J(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

1.3.3血管生長相關(guān)因子：在干預(yù)前、干預(yù)后1、3個(gè)月,采集所有患者的空腹靜脈血,室溫放置1h給予低溫低速離心(3500轉(zhuǎn)/min、10min),分離得到上呈的血清,置入-80℃保存。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫分析法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管生成素-1(Ang-1),試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司與武漢博士德生物工程有限公司,全部操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1兩組干預(yù)前后的NIHSS評分比較：兩組干預(yù)前的NIHSS評分比較無顯著差異(P>0.05)。組內(nèi)比較,兩組患者干預(yù)后1、3個(gè)月的NIHSS評分均明顯低于干預(yù)前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預(yù)后1、3個(gè)月的NIHSS評分均明顯低于同期對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組干預(yù)前后的NIHSS評分比較

2.2兩組臨床療效比較：觀察組干預(yù)后3個(gè)月的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組干預(yù)后3個(gè)月的臨床療效比較n(%)

2.3兩組干預(yù)前后的MoCA評分比較：兩組干預(yù)前的MoCA評分比較無顯著差異(P>0.05)。組內(nèi)比較,兩組患者干預(yù)后1、3個(gè)月的MoCA評分均明顯高于干預(yù)前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預(yù)后1、3個(gè)月的MoCA評分均明顯高于同期對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組干預(yù)前后的MoCA評分比較

2.4兩組干預(yù)前后的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比較：兩組干預(yù)前的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比較無顯著差異(P>0.05)。組內(nèi)比較,兩組患者干預(yù)后1、3個(gè)月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明顯高于干預(yù)前(P<0.05)。組間比較,觀察組干預(yù)后1、3個(gè)月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明顯高于同期對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組干預(yù)前后的血清VEGF bFGF Ang-1水平比較

3 討 論

上世紀(jì)90年代,我國著名神經(jīng)藥理學(xué)家馮奕璞教授對丁苯酞進(jìn)行了一系列深入的藥理研究,發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的腦保護(hù)作用,在2001年,丁苯酞軟膠囊正式面世,經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)其對腦梗死的療效顯著,能阻斷其疾病進(jìn)展的多個(gè)病理環(huán)節(jié),具有多個(gè)功效,包括重構(gòu)缺血區(qū)域的微循環(huán)、抗血小板聚集、抑制血栓形成、保護(hù)線粒體、抗炎、抗氧化、抑制神經(jīng)性凋亡、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等,最終促進(jìn)腦梗死與神經(jīng)功能的康復(fù),提高生存質(zhì)量,在臨床應(yīng)用越來越廣泛[3,4]。

氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板凝聚藥物,既往已有研究報(bào)道丁苯酞與氯吡格雷對ACI具有較好的聯(lián)合應(yīng)用效果,能起到更佳的療效[2]。本研究將152例腦梗死急性期患者隨機(jī)分為兩組,對照組、觀察組患者在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上,分別聯(lián)用氯吡格雷、丁苯酞+氯吡格雷,結(jié)果表明兩組患者干預(yù)后1、3個(gè)月均有一定的治療效果,NIHSS評分顯著升高,總有效率超過80%,且觀察組的療效更加顯著,同時(shí)期的神經(jīng)功能恢復(fù)更快,干預(yù)后的總有效率達(dá)到96.1%,僅有3例患者無效,顯著高于對照組的86.8%,提示丁苯酞確實(shí)能輔助促進(jìn)腦梗死患者的病情恢復(fù)。

認(rèn)知功能障礙是腦梗死的常見后遺癥,包括記憶力減退、感覺遲鈍、思維邏輯障礙、聯(lián)想過程障礙、幻覺、感覺剝奪等多個(gè)表現(xiàn),部分患者可進(jìn)展為血管性癡呆,故如何提高腦梗死患者的認(rèn)知功能是近年來臨床研究的熱點(diǎn)[5]。多個(gè)研究[6,7]報(bào)道丁苯酞對腦梗死后認(rèn)知功能障礙具有一定療效,能顯著提高簡易精神智能評定量表評分,延緩認(rèn)知功能下降。本研究采用MoCA量表作為認(rèn)知功能評估工具,該量表是在簡易精神智能評定量表的基礎(chǔ)上修改而成,覆蓋范圍更廣,能迅速篩查出認(rèn)知功能異常者,已成為當(dāng)前國內(nèi)外臨床研究的常用量表,應(yīng)用廣泛。結(jié)果表明觀察組干預(yù)后1、3個(gè)月的MoCA評分顯著高于同期對照組(P<0.05),提示與單用氯吡格雷相比,氯吡格雷聯(lián)合丁苯肽能顯著提高恢復(fù)期的認(rèn)知功能,促進(jìn)病情恢復(fù),這可能與以下機(jī)制有關(guān)：①抑制谷氨酸的合成、分泌,降低細(xì)胞內(nèi)的鈣水平,減輕鈣離子超載；②改善腦局部微循環(huán),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝,減輕缺血區(qū)域的腦水腫,改善其記憶力；③抑制氧化應(yīng)激、脂質(zhì)的過氧化,提高抗氧化酶的活性,減少神經(jīng)細(xì)胞變性壞死或凋亡,保護(hù)線粒體功能,縮小腦梗死病灶。

此外,本研究還分析了VEGF、bFGF、Ang-1這三個(gè)血管生長相關(guān)因子(同時(shí)也是神經(jīng)營養(yǎng)因子)的水平變化,三個(gè)因子對神經(jīng)元的增殖、分化、再生具有重要意義,參與了ACI發(fā)生后的血管新生與神經(jīng)功能恢復(fù)。VEGF是潛能的有絲分裂原,有助于腦梗死后側(cè)支循環(huán)的建立,挽救缺血周邊區(qū)的組織,減輕腦水腫,改善腦梗死的預(yù)后。bFGF能明顯刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、活化,促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成,參與了腦缺血損傷的早期神經(jīng)修復(fù)。血管生成素(Ang)是一組由血管內(nèi)皮周圍組織分泌的細(xì)胞生長因子,該家族由四個(gè)因子組成,其中Ang-1的研究最為清楚,具有較強(qiáng)的促血管生成效果,與VEGF作用于血管形成的早期不同,Ang-1主要在血管的改建、塑形過程中發(fā)揮作用,能促進(jìn)成熟、有空間結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)的形成,維持血管結(jié)構(gòu)的完整與穩(wěn)定。本研究結(jié)果表明觀察組干預(yù)后1、3個(gè)月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均顯著高于同期對照組,提示丁苯酞能顯著升高這三個(gè)血管生長因子的水平,這可能是丁苯酞能促進(jìn)新生血管形成與神經(jīng)功能恢復(fù)的機(jī)制之一,但其通過何種途徑來影響VEGF、bFGF、Ang-1表達(dá)的具體過程尚未清楚,有待動物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來繼續(xù)探究。

綜上所述,氯吡格雷聯(lián)合丁苯肽能顯著改善ACI患者的認(rèn)知功能,升高血清VEGF、bFGF、Ang-1等血管生長相關(guān)因子水平,臨床療效顯著,值得臨床推廣應(yīng)用。