李萬春， 孟晏莉， 單志愿

腦小血管疾病病理進(jìn)程包括腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)和腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)兩個方面，目前研究普遍認(rèn)為WML和CMBs均可引發(fā)腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)，二者在缺血性卒中患者中的發(fā)病率分別為25%和27%[1]?；A(chǔ)研究表明，WML和CMBs的發(fā)生與血腦屏障損傷密切相關(guān)，嚴(yán)重WML和CMBs是造成LI的重要原因，WML和CMBs的出現(xiàn)可導(dǎo)致病情迅速進(jìn)展，引起認(rèn)知功能障礙，并最終導(dǎo)致患者死亡等不良預(yù)后[2]。但對于WML和CMBs在LI患者發(fā)病中的相互關(guān)系卻少有研究，鑒于此，本研究通過對LI患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析不同CMBs嚴(yán)重程度患者的臨床特點，并探討LI患者WML與CMBs合并發(fā)病的相關(guān)因素，旨在為臨床早期判斷和防治提供理論依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年5月期間在本院就診的129例LI患者作為研究對象，129例患者中男性68例，女性61例，年齡30～94歲，平均年齡(57.34±13.07)歲。患者均接受頭部MRI和頸動脈超聲檢查，結(jié)果符合《中國急性缺血性腦卒中預(yù)防和治療指南》[3]中有關(guān)LI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除急性期腦梗死、腦出血、腦腫瘤者或合并有腦外傷、精神疾病以及其他原因所致的非血管性腦白質(zhì)病變者;排除合并有器官功能衰竭、中毒、感染、惡性腫瘤、代謝綜合征等嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

1.2 方 法

1.2.1 資料收集 收集129例患者基本資料和實驗室指標(biāo)水平，基本資料包括年齡、性別、體重指數(shù)、煙酒飲酒史及合并基礎(chǔ)疾病。實驗室指標(biāo)包括高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-C)、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)及同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)。

1.2.2 WML病情評估 患者均接受MRI檢查，根據(jù)MRI檢查結(jié)果，根據(jù)腦白質(zhì)病變評分量表(white matter lesion scale，WMLs)，即Fazekas分級標(biāo)準(zhǔn)對患者病情程度進(jìn)行評估。該量表評估包括腦室周圍病變和深部白質(zhì)病變兩個方面，其中腦室周圍病變評分標(biāo)準(zhǔn)：無高信號病灶為0分;帽狀或鉛筆狀薄性病變?yōu)?分;病變部位顯示光滑暈圈為2分(見圖1);病變周圍強度不規(guī)整，并向白質(zhì)深部延伸為3分。深部白質(zhì)病變評分標(biāo)準(zhǔn)：無高強度信號為0分;斑點樣病變?yōu)?分;病灶有融合表現(xiàn)為2分;病灶呈大面積融合為3分。將兩部分評分相加即為WML病情評分。

圖1 顱內(nèi)多發(fā)點狀、片狀脫髓鞘，部分融合；圖2 顱內(nèi)白質(zhì)多發(fā)點片狀脫髓鞘并多發(fā)微出血灶

1.2.3 CMBs病情評估 根據(jù)MRI檢查結(jié)果對CMBs嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，病灶判斷依據(jù)MRI梯度回波T2*成像上直徑2～10 mm類圓形或圓形信號缺失區(qū)或減低區(qū)。無CMBs病灶為0級;1～5個病灶為1級;6～10個病灶為2級(見圖2);>10個病灶為3級，根據(jù)CMBs分級將患者分為無出血組(0級，n=20)、輕度組(1級，n=60)、中度組(2級，n=37)及重度組(3級，n=12)。

1.2.4 頸動脈硬化評估 采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness，CIMT)，以頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內(nèi)動脈和頸外動脈3次測量結(jié)果平均值為CIMT標(biāo)準(zhǔn)值，根據(jù)同側(cè)頸動脈血管內(nèi)單個動脈粥樣硬化斑塊的最大厚度之和進(jìn)行頸動脈斑塊積分評定，<1.2 mm為0分;1.2～2.0 mm為1分;2.1～4.0 mm為2分;單個斑塊CIMT>4 mm則為3分。

2 結(jié) 果

2.1 不同病情程度患者基本資料比較 不同CMBs病情程度患者年齡和高血壓合并癥發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 不同病情程度患者基本資料比較

2.2 不同病情程度患者實驗室指標(biāo)比較 不同CMBs病情程度患者血清HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy、CIMT及頸動脈斑塊積分水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 不同病情程度患者實驗室指標(biāo)比較

2.3 不同CMBs分級與WMLs評分相關(guān)性分析 LI合并WML無CMBs患者與伴有CMBs患者WMLs評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同CMBs分級患者WMLs評分差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 不同病情程度患者WMLs評分[M(Q1，Q3)]

2.4 LI患者WML與CMBs合并發(fā)病的危險因素分析 129例患者中，無WML和CMBs患者12例，占比9.30%,合并單純WML患者8例，合并單純CMBs患者26例，而WML與CMBs合并發(fā)病患者83例，占比70.94%。經(jīng)Logistic回歸分析，年齡、高血壓、HDL-C、Hcy及CIMT是影響LI患者WML與CMBs合并發(fā)病的獨立危險因素(P<0.05)(見表4)。

表4 LI患者WML與CMBs合并發(fā)病的危險因素分析

3 討 論

本次研究結(jié)果顯示，不同CMBs病情程度患者年齡、合并高血壓、頸動脈斑塊積分及CIMT水平存在顯著差異。高齡、高血壓病史作為影響腦血管疾病發(fā)生及疾病嚴(yán)重程度的重要影響因素，在既往的臨床研究中已得到普遍認(rèn)可，并且有研究認(rèn)為，對于中老年人群來說，年齡每增加10歲其發(fā)生腦小血管病變的風(fēng)險可增加2～3倍[4]。髓磷脂和卵磷脂水平是構(gòu)成腦白質(zhì)髓鞘的重要蛋白，其水平隨著年齡增長而逐漸降低，因而隨著年齡增長，腦小血管病變風(fēng)險逐漸增加。而高血壓作為諸多疾病發(fā)生的高危因素，也被證實在并發(fā)CMBs患者中收縮壓、舒張壓均顯著增高[5]，這與本研究結(jié)果一致。張東等人通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，運動期間收縮壓達(dá)到峰值水平是導(dǎo)致WML存在的決定性因素，持續(xù)高水平的收縮壓或舒張壓增高會影響WML病情進(jìn)展，導(dǎo)致CMBs的發(fā)生，尤其是70歲以上患者在此情況下的表現(xiàn)最突出[6]。頸動脈斑塊積分和CIMT水平的變化可以客觀反映出患者頸動脈粥樣硬化的程度。WML包含缺血性和非缺血性改變，目前認(rèn)為缺血性WML在臨床較為常見，主要與腦小血管壁損傷和腦血流灌注低下等基礎(chǔ)病歷變化有關(guān)。張偉等人通過對不同部位WML患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，WML患者的頸動脈斑塊積分明顯高于正常人群，其中穩(wěn)定斑塊積分在腦室周圍以及深部白質(zhì)部位評分均呈增高特點，而不穩(wěn)定斑塊積分以深部白質(zhì)部位呈顯著增高改變，由此表明動脈粥樣硬化斑塊與WML發(fā)生密切相關(guān)，受斑塊性質(zhì)的影響可能導(dǎo)致腦白質(zhì)的病變部位和嚴(yán)重程度有所不同[7,8]。

CMBs和WML作為腦小血管病的常見病理改變，在腦血管疾病患者中均有較高的檢出率，也常共同發(fā)生。本次研究的129例患者中，無WML和腦微血管病變患者僅12例，占比9.30%，在發(fā)生腦小血管病變患者中，單純WML患者8例，單純腦微血管病變患者26例，而WML合并CMBs患者83例，占比70.94%。整體分析顯示，在LI患者中CMBs程度與WML程度兩者呈正相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，微血管病變是CMBs和WML發(fā)生的共同基礎(chǔ)[9]，暫未發(fā)現(xiàn)有明確的發(fā)病先后的特點，這也是患者中存在單純CMBs和單純WML的原因。目前我國對于腦小血管病變的研究大多集中于單一病變患者，對于WML合并CMBs患者的研究較少。本研究通過對合并發(fā)病患者進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，除年齡、高血壓、CIMT等影響因素意外，HDL-C水平降低和Hcy水平增高成為合并發(fā)病的獨立危險因素。高水平收縮壓被認(rèn)為是導(dǎo)致微小血管破裂出血的主要原因，其機制與血管內(nèi)皮損傷、腦小動脈玻璃樣和纖維化病變所致的血管平滑肌細(xì)胞、彈力纖維大量丟失有關(guān)[10～12]，因此相比WML，高水平收縮壓更容易造成CMBs的發(fā)生，成為WML合并CMBs的獨立危險因素。而HDL-C作為一種抗動脈硬化的血漿脂蛋白，臨床已普遍證實其水平與動脈管腔狹窄程度呈負(fù)相關(guān)，嚴(yán)重腦動脈硬化則可顯著增加患者腦微血管病變的發(fā)病風(fēng)險。另外，Hcy作為甲硫氨酸循環(huán)代謝過程中的中間產(chǎn)物，其主要作用在于參與人體腎上腺素、膽堿、肉堿等多種物質(zhì)的代謝過程，當(dāng)人體代謝功能發(fā)生異常時，Hcy則會在血液中大量積累，甚至發(fā)展為高Hcy血癥。目前研究已證實，Hcy可作為急性LI的獨立診斷指標(biāo)[13,14]。最新的研究結(jié)果表明，血Hcy水平與WML、CMBs呈正相關(guān)[15]，這也提示Hcy水平異?？赡艹蔀閃ML和CMBs合并發(fā)病的早期信號，這對指導(dǎo)臨床早期干預(yù)具有實際的指導(dǎo)意義。因而，整合相關(guān)臨床檢測指標(biāo)對于評估患者腦小血管病變程度及其發(fā)展趨勢具有可行性，但建立有效的預(yù)測模型不僅需要多中心大樣本研究，同時還需要明確WML、CMBs以及兩者共病在臨床表現(xiàn)中的差異性并進(jìn)行分類研究。

綜上，LI患者WML嚴(yán)重程度與CMBs程度呈正相關(guān)，年齡增長、高血壓史、收縮壓高、低水平HDL-C、高水平Hcy以及CIMT增加是影響LI患者WMLs合并CMBs的危險因素。