陳 怡， 雷曉陽， 蒲 胤， 賀 電

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累主要包括腦膜炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和類風(fēng)濕性腦血管炎(rheumatoid cerebral vasculitis,RCV)[1]，以上關(guān)節(jié)外并發(fā)癥的確診依賴于組織病理學(xué)。然而，在臨床工作中病理活檢的開展并不是總能進(jìn)行，臨床診斷作為最高診斷更為普遍。本文報(bào)道1例臨床診斷的類風(fēng)濕性腦血管炎。

1 臨床資料

男性患者，54歲，因“精神行為異常1 y余伴四肢抽動(dòng)4 d”于2020年1月首次入院。患者1 y余前突發(fā)胡言亂語、雙手揮舞，持續(xù)十余分鐘后逐漸好轉(zhuǎn)，伴頭痛、反應(yīng)遲鈍，反復(fù)發(fā)作，未診治；4 d前出現(xiàn)四肢抽動(dòng)，期間發(fā)生一次癇樣發(fā)作，表現(xiàn)為四肢抽搐，雙眼向右凝視、呼之不應(yīng)，伴雙手麻木、無大小便失禁等。既往雙手近端指間關(guān)節(jié)麻木、僵硬、疼痛病史，以晨起為重，活動(dòng)后好轉(zhuǎn)。查體：雙手近端指間關(guān)節(jié)略成梭形腫脹。反應(yīng)遲鈍，言語欠流利，對答不切題。顱神經(jīng)(-)。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力5級，四肢肌張力稍高。病理征及腦膜刺激征陰性。查血常規(guī)、肝腎功能、血糖水平、類風(fēng)濕因子(RF)水平正常，HIV抗體、TP抗體、甲狀腺抗體、抗核抗體譜均陰性。血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)存在異常(見表1)。行腰椎穿刺術(shù)：顱內(nèi)壓130 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)、白介素6水平均正常，腦脊液革蘭染色、墨汁染色、抗酸染色、腦脊液病毒抗體全套(TORCH)、細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測均無異常。頸部血管超聲、胸部CT均未見異常。患者拒做雙手MR平掃。頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉交界區(qū)異常信號(見圖1A)，增強(qiáng)示同部位異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)(見圖1B)。頭部SWI、DWI、MRA均無異常。臨床診斷為左側(cè)頂枕葉炎性肉芽腫 繼發(fā)性癲癇，予丙戊酸鈉緩釋片(500 mg Bid)控制癲癇，甲潑尼龍(250 mg，階梯式減量)抗炎后，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。出院后繼續(xù)口服丙戊酸鈉緩釋片、甲潑尼龍片(40 mg，1 w減4 mg)，減至8 mg時(shí)，患者自行停服丙戊酸鈉和甲潑尼龍。

2020年3月患者再因四肢抽搐入院，主要癥狀與上一次發(fā)病類似，但出現(xiàn)右側(cè)肢體無力(肌力3+級)。入院查ESR、CRP、CCP仍存在異常(見表1)，余血液生化指標(biāo)正常。腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)無異常。頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)異常信號影(見圖1C、D)，增強(qiáng)未見強(qiáng)化結(jié)節(jié)，新增雙側(cè)枕部腦膜強(qiáng)化(見圖1E)。臨床診斷考慮RCV，建議患者行腦組織活檢以明確，但患者拒絕，予甲潑尼龍抗炎、丙戊酸鈉控制癲癇(同首次入院)，患者未再出現(xiàn)肢體抽搐，但右側(cè)肢體無力無改善。查PET-CT示左側(cè)枕葉片狀密度減低影(見圖2A～C)；左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)葡萄糖代謝減低，而鄰近皮質(zhì)區(qū)深部葡萄糖代謝增高(見圖2D～F)。頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)病灶范圍較前擴(kuò)大且出現(xiàn)腦白質(zhì)深部高信號(見圖1F、G)，與PET-CT葡萄糖代謝分布一致?；颊咦孕型Ｋ幒髮に夭幻舾?，立予甲潑尼龍(1 g靜滴，階梯式減量)沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺(前兩日各400 mg，第三、四日各600 mg)治療，右側(cè)肢體無力癥狀改善(肌力4+級)。出院后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸過一次環(huán)磷酰胺(800 mg)。

圖2 A～C:患者第二次入院頭部PET-CT表現(xiàn)：左側(cè)枕葉片狀密度減低影；D～F:左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)葡萄糖代謝減低，而鄰近皮質(zhì)區(qū)深部葡萄糖代謝增高

2020年5月患者返院輸環(huán)磷酰胺(800 mg)，查血僅CCP存在異常(見表1)。頭部MR T2WI/FLAIR像左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)病灶改善，但腦白質(zhì)深部高信號仍存在(見圖1H、I)，增強(qiáng)掃描未見腦膜強(qiáng)化。出院后患者未繼續(xù)輸環(huán)磷酰胺，繼續(xù)口服丙戊酸鈉控制癲癇。目前已隨訪患者1 y，癲癇未再發(fā)作，右側(cè)肢體肌力4+級。

表1 患者3次入院血清學(xué)指標(biāo)變化水平

圖1 A:患者首次入院頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉交界區(qū)異常信號;B:增強(qiáng)示左側(cè)頂枕葉交界區(qū)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)；C、D:第二次入院頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)異常信號影;E:增強(qiáng)示雙側(cè)枕部腦膜異常強(qiáng)化;F、G:復(fù)查頭部MR平掃示左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)病灶范圍較前擴(kuò)大，新增腦白質(zhì)深部高信號；H、I:第三次入院頭部MR T2WI/FLAIR像左側(cè)頂枕葉腦白質(zhì)深部高信號，皮質(zhì)區(qū)病灶范圍縮小

2 討 論

RCV是RA罕見但嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，是一種中小型血管壞死性血管炎，確診常需有創(chuàng)的腦組織活檢，纖維蛋白樣壞死和內(nèi)膜增生是其常見的組織病理學(xué)表現(xiàn)，卒中、癲癇、癡呆及神經(jīng)精神障礙是常見的臨床表現(xiàn)[1]。RCV尚無明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在本案例中，高水平的ESR、CRP，頭部MR平掃皮質(zhì)區(qū)病灶范圍擴(kuò)大的部分在PET-CT上表現(xiàn)為葡萄糖代謝增高，結(jié)合頭部CT未見占位病變，故考慮左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)區(qū)病灶為炎性病灶。另外，腦脊液相關(guān)檢查無異?？膳懦腥拘阅X病?？购丝贵w譜、心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均無異常，不優(yōu)先考慮其他結(jié)締組織病所致炎性腦病。

值得注意的是3次入院始終高水平的CCP，雖然RF陰性，但CCP對診斷RA高度特異且疾病發(fā)作時(shí)CCP陽性是進(jìn)展為RA的良好預(yù)測因子[2]，結(jié)合患者早期手關(guān)節(jié)受累的典型癥狀與體征，臨床診斷RA。Turesson C發(fā)現(xiàn)CCP與RA嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)密切相關(guān)，而RCV作為RA嚴(yán)重的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，有研究指出內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是類風(fēng)濕性血管炎發(fā)生的潛在機(jī)制[3,4]。Hjeltnes G等人發(fā)現(xiàn)CCP與RA患者的內(nèi)皮功能受損相關(guān)[5]，可能是反應(yīng)內(nèi)皮功能障礙的一項(xiàng)早期指標(biāo)。

另有文獻(xiàn)指出，腫瘤壞死因子(TNF)參與內(nèi)皮細(xì)胞活化[6]，后者是內(nèi)皮功能障礙的先兆[7]，而CCP本身或含有CCP的免疫復(fù)合物可促進(jìn)TNF的產(chǎn)生[8]，TNF抑制劑治療RCV有效能夠證明這一點(diǎn)。至此，認(rèn)為CCP與RCV存在密切關(guān)系，而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是否作為中間的直接或間接的聯(lián)系橋梁值得進(jìn)一步研究。提示臨床醫(yī)生在評估病因不明的腦部疾患時(shí)，若持續(xù)出現(xiàn)高水平的CCP，能夠相應(yīng)地考慮到RCV的可能。

就既往報(bào)道的RCV影像學(xué)表現(xiàn)而言，雙側(cè)病變與單側(cè)病變的發(fā)病率幾乎相同，且大部分病變位于皮質(zhì)下或白質(zhì)[9]，結(jié)合本報(bào)告影像學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道相符，支持RCV的臨床診斷。

患者停服激素1 w后癥狀復(fù)發(fā)并出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，頭部MR增強(qiáng)示雙側(cè)枕部腦膜強(qiáng)化，繼續(xù)單用激素治療無效且復(fù)查的頭部MR平掃提示病灶范圍擴(kuò)大，故聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，患者癥狀、血清學(xué)指標(biāo)明顯改善，影像學(xué)顯示病灶范圍縮小，未見腦膜強(qiáng)化，對治療的反應(yīng)性也支持RCV的臨床診斷。另外，聯(lián)合治療后腦白質(zhì)深部病變無縮小趨勢，解釋可能為在整個(gè)診療過程中晚期才聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療且累計(jì)劑量(3.6 g)似乎才剛剛起效，患者便停止繼續(xù)使用環(huán)磷酰胺，提示更早期、長療程、足劑量的包括環(huán)磷酰胺在內(nèi)的聯(lián)合免疫抑制治療可能會更有效。