涂嚴平

基于腦腸肽探討胃食管反流病的發(fā)病機制

涂嚴平

（廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000）

胃食管反流病（GERD）是消化系統(tǒng)常見病，其發(fā)病機制尚未完全明確，現(xiàn)代研究表明，腦腸肽在GERD的發(fā)病過程中有重要作用。各種腦腸肽通過調(diào)節(jié)食管下括約肌壓力、內(nèi)臟高敏性、胃腸道動力等機制影響GERD的發(fā)病，文章對8種腦腸肽與胃食管反流病相關的發(fā)病機制進行綜述，分析當前研究GERD機制中腦腸肽的作用，可能對GERD治療具有重要意義，為今后GERD的治療提供更為廣闊的思路。

胃食管反流病；腦腸肽；胃腸動力；食管下括約肌

引言

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是消化系統(tǒng)常見疾病，是指胃、十二指腸內(nèi)容物逆流進入食管引發(fā)的以胃灼熱、反流為典型癥狀的慢性疾病，同時可伴有胸痛、咽喉不適、哮喘及咳嗽等食管外癥狀[1]。不同地區(qū)的胃食管反流病發(fā)病率存在一定的差異，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為13.98%，歐美發(fā)達地區(qū)發(fā)病率相對更高，我國發(fā)病率約為4.16%，但發(fā)病率有上升的趨勢[2]。胃食管反流病癥狀反復發(fā)作，不僅給患者帶來嚴重身心困擾，同時會造成一定社會經(jīng)濟壓力，因此明確胃食反流病發(fā)病機制，探索該病的有效治療方法顯得尤其重要。

腦腸肽作為一種肽類物質(zhì)，是“腦腸軸”發(fā)揮生理效應的重要物質(zhì)基礎，目前發(fā)現(xiàn)多種腦腸肽，本文就5-羥色胺（5-HT）、胃饑餓素（Ghrelin）、胃動素（Motilin，MTL）、血管活性肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）、P物質(zhì)（substance P，SP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin-generelated peptide，CGRP）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、胃泌素（gastrin，GAS）共8種腦腸肽與胃食管反流病相關的發(fā)病機制進行論述。

1 腦腸肽的發(fā)病機制

胃食管反流病的發(fā)病機制相當復雜，目前尚未完全明確，現(xiàn)在學術(shù)界普遍認為與一過性食管下括約肌松弛、膈肌及食管下括約肌壓力改變、食管清除能力失調(diào)、食管高敏狀態(tài)以及精神心理因素等機制有關[3,4]。近年來越來越多的研究表明，“腦腸軸”與胃食管反流病的發(fā)病相關，并起到重要作用?！澳X腸軸”是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向聯(lián)系通道，涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微生物菌群等諸多方面，主要通過釋放和傳遞神經(jīng)遞質(zhì)與內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來，這些神經(jīng)遞質(zhì)被稱為“腦腸肽”，而“腦腸肽”在消化道疾病的發(fā)病過程中起重要作用[5,6]。消化道是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)共同支配，各種生物學信號，傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并整合其他相關信號后，再反饋性地傳入消化道的靶細胞，進而調(diào)節(jié)胃腸道的運動、感覺等功能[7]。

2 8種腦腸肽與胃食管反流病相關的發(fā)病機制

2.1 5-羥色胺（5-HT）

5-羥色胺是由Rapport從血清中提取出來的，故而又名血清素，分布于消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，主要作用與消化道的運動、內(nèi)分泌、免疫功能調(diào)節(jié)等相關，以及參與精神神經(jīng)活動，包括學習、記憶、覺醒、情緒等。

抗反流功能下降是胃食管反流病發(fā)病的重要一環(huán)，對于食管下括約肌壓力正?；颊?，一過性食管下括約肌松弛是反流癥狀發(fā)作的常見機制，黃棪等[8]實驗研究表明旋覆代赭湯調(diào)節(jié)5-HT信號通路，可導致食管括約肌收縮，其可能機制是旋覆代赭湯作用5-HT4受體，5-HT4受體過度表達，進而活化腺苷酸環(huán)化酶（AC），增加釋放環(huán)磷酸腺苷（cAMP），導致鈣離子通道開放，細胞內(nèi)Ca2+濃度增高，可引發(fā)食管平滑肌的收縮，進而一過性食管下括約肌的松弛發(fā)作機會減少，反流癥狀相應減少，但具體影響機制有待更進一步闡述。作為神經(jīng)遞質(zhì)的5-HT在非糜爛性胃食管反流病食管高敏性起到重要作用，郭氏通過復制內(nèi)臟高敏感非糜爛性胃食管反流病大鼠模型相關實驗證實，中藥干預非糜爛性反流病大鼠模型后，其血清5-HT水平明顯下降，食管高敏狀態(tài)明顯改善，進而證實5-HT與食管-內(nèi)臟高敏性相關[9]。崔氏等臨床試驗中，通過與健康者相比，胃食管反流病患者血清5-HT水平較高，且與合并腹痛相關，其可能機制是5-HT參與內(nèi)臟感覺及胃腸動力調(diào)節(jié)相關[10]。趙營等[11]前瞻性研究中，觀察組食管黏膜炎癥、損傷程度均得到改善，并且其血清5-HT水平較對照組明顯下降，這提示5-HT可能與食道炎癥反應有關。對于難治性胃食管反流病，通常合并有焦慮抑郁狀態(tài)，5-HT是雙重分布于胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，是胃食管反流病和焦慮抑郁發(fā)病的共同物質(zhì)基礎之一，楊成寧等[12]臨床研究結(jié)果驗證了這一結(jié)論?？傊?-HT參與胃食管反流病發(fā)病機制多涉及內(nèi)臟高敏性，胃腸動力調(diào)控以及痛覺調(diào)節(jié)。

2.2 胃饑餓素（Ghrelin）

胃饑餓素（Ghrelin）是由28個氨基酸殘基組成的腦腸肽，主要由胃、小腸、結(jié)腸分泌，分布于多種人體組織中，具有多種生物學效能，參與分泌胃酸、胃腸蠕動，促進攝食、促進分泌生長激素等。

血液胃饑餓素（Ghrelin）水平改變與胃食管反流病相關，是通過刺激迷走神經(jīng)而非膽堿能功能來促進胃腸蠕動，但去酰基化的ghrelin可抑制胃排空[13]。在動物實驗中，Miwa Nahata等[14]通過手術(shù)建立的大鼠胃食管反流病模型胃黏膜組織中Ghrelin顯著下降，并且大鼠的胃腸蠕動減弱，食欲減退，大鼠胃腸動力障礙，不僅與Ghrelin減少相關，還可能存在某種相關信號通路障礙。曹曙光等[15]通過給大鼠腹腔注射不同濃度的Ghrelin后，檢測大鼠食管下括約肌壓力及胃排空速率，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，Ghrelin能明顯增加食管下括約肌壓力及促進胃排空率，并且胃排空率增加效能與腹腔注射Ghrelin濃度有明顯的量效關系，但具體的影響機制需進一步闡明。譚氏等[16]通過ELISA法檢測血清中Ghrelin水平，發(fā)現(xiàn)反流性食管炎患者有效治療前后Ghrelin水平顯著變化，可能與Ghrelin 參與胃酸分泌、胃腸運動等相關。蘇冬梅等[17]實驗中，采用參赭培氣湯有效治療反流性食管炎患者后，癥狀明顯改善，并且檢測到胃底黏膜組織Ghrelin含量升高，提示Ghrelin可明顯改善胃腸動力功能，進而改善胃食管反流癥狀，可能是Ghrelin作用臨近食管的胃發(fā)生相關作用，引起食管下括約肌壓力升高，起到抗反流作用。在肥胖與胃食管反流病相關性的前瞻性觀察中[18]，通過對53名接受減肥治療的患者，進行食管測酸，得出的結(jié)論是，相比正常食管酸暴露參數(shù)，酸暴露參數(shù)異?；颊逩hrelin水平較低。因此Ghrelin分泌減少，胃腸動力紊亂，胃排空延遲，導致胃內(nèi)壓增高牽連食管下括約肌松弛，影響食管酸暴露時間，引起胃食管反流病。

2.3 胃動素（Motilin，MTL）

胃動素（MTL）是直鏈多肽物質(zhì)，共由22個氨基酸構(gòu)成，分泌場所為腸嗜銘Mo細胞，主要分布在十二指腸和空腸黏膜層，少量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是開啟胃腸動力運動的腦腸肽，能夠促進胃排空及改善腸道運動。

胃動素（MTL）是重要的促進胃腸動力激素，通過調(diào)節(jié)移行性復合運動，影響胃腸動力[19]。食管下括約肌功能與胃食管反流病發(fā)生密切相關，MTL可通過增加食管下括約肌壓力參與食管下括約肌收縮活動，其機制可能是通過食管下括約肌相關胃動素受體（包括鉤狀纖維和套索纖維的胃動素受體），引起食管下括約肌收縮，并且MTL對套索纖維的收縮強度大于鉤狀纖維[20]。段冰霞等[21]動物實驗顯示通過食管寧復方中藥湯劑干預后反流性食管模型大鼠血漿MTL水平明顯增加，食管下括約肌壓力上調(diào)，進而改善反流性食管炎癥狀。尚瑩瑩等[22]反流性食管炎大鼠模型血漿MTL水平和假手術(shù)組相比明顯下降，提示反流性食管炎可能存在胃腸激素紊亂，影響胃腸動力，引發(fā)胃食管反流事件發(fā)生。一項反應兒童反流性食管炎嚴重程度與血清炎癥、氧化應激指標、腦腸激素水平變化實驗研究中[23]，相比非糜爛性反流病兒童，MTL在反流性食管炎兒童中血清水平明顯降低。胃動素參與胃食管反流病發(fā)病可能更多在于調(diào)節(jié)食管下括約肌壓力及食管內(nèi)臟高敏性。

2.4 血管活性肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）

血管活性肽（VIP）主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，具有多種生理及病理效應，參與調(diào)節(jié)消化道蠕動、免疫應答、致癌作用、血糖調(diào)控、營養(yǎng)吸收以及晝夜節(jié)律等。

有研究表明，VIP作為一種胃腸激素，能夠下調(diào)食管下括約肌張力，舒張胃腸道平滑肌，減緩胃腸蠕動，進一步可能引起反流癥狀[24]。VIP調(diào)節(jié)食管下括約肌張力是通過血管活性肽受體接受到刺激方式參與胃腸功能的調(diào)節(jié)，VPAC2R作為血管活性肽受體在食管下括約肌中表達，對食管下括約肌松弛功能調(diào)節(jié)具有重要作用[25]。朱淑云等在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，觀察組的血清VIP明顯下降，胃食管反流癥狀及癥候評分明顯改善，提示VIP具有抑制食管下括約肌張力及松弛胃腸道平滑肌的作用[26]。吳祖榮等[27]認為糖尿病合并胃食管反流病患者血漿VIP明顯高于單純糖尿病患者，可能與VIP作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)影響食管下括約肌張力相關，其血漿濃度越高，食管下括約肌張力越低，胃食管反流病的發(fā)病率就相應增高。蘇衛(wèi)仙等[28]臨床研究中健康人群血清VIP含量顯著低于反流性食管炎患者，并且血清VIP 含量與反流性食管炎嚴重程度呈正相關。Deng Y等[23]實驗觀察得出反流性食管炎患者隨著疾病的嚴重程度增加，不僅氧化應激和炎癥反應越發(fā)強烈，其血清VIP水平同樣逐漸升高。在動物實驗中，反流性食管炎大鼠模型血清VIP水平同樣顯著升高，這一結(jié)果提示反流性食管炎與VIP有密切的相關性[29]，但具體的相關機制尚需要進一步闡述。

2.5 P物質(zhì)（substance P，SP）

P物質(zhì)（SP）是由11個氨基酸組成的肽類，作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由神經(jīng)細胞和胃腸道分泌細胞分泌，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)，生理作用是收縮胃腸道平滑肌及膽囊，舒張血管，促進腸蠕動，參與各種內(nèi)臟神經(jīng)反射及胃腸道痛覺傳導。

食管蠕動和自我清除因素是胃食管反流病發(fā)病機制的重要因素，Xiaopeng等[30]研究中SP能夠誘導豬食管圓形平滑肌（CSM）收縮，而這種引發(fā)的收縮是不受TRPV1拮抗劑的影響，說明SP與食管蠕動相關。Im NR等[31]由小鼠暴飲暴食引起的胃食管反流病動物的模型中檢測出更高表達的SP和一氧化氮合酶。杜秀云等[32]研究中發(fā)現(xiàn)，非糜亂性反流病患者食管黏膜組織及血液中SP含量比健康人群明顯增高，可能與酸反流刺激有關，引起內(nèi)臟高敏感及炎癥反應。劉佳麗等[33]用卵清蛋白致敏劑腹腔注射誘導大鼠內(nèi)臟高敏感后繼續(xù)采用弱酸灌注復制非糜爛性反流病大鼠模型，檢測大鼠食管黏膜SP蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)SP蛋白水平明顯增高，這提示非糜爛性反流病高敏性與SP相關。因此，胃食管反流病患者內(nèi)臟高敏性，食管黏膜P物質(zhì)表達過高，相應神經(jīng)功能過度敏感，提示P物質(zhì)高表達是胃食管反流病發(fā)病機制之一。

2.6 降鈣素基因相關肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）

降鈣素基因相關肽（CGRP）是含37個氨基酸殘基的多肽類物質(zhì)，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)叢分布較多，作為內(nèi)生性擴血管物質(zhì)，可調(diào)節(jié)胃腸運動，并且介導痛覺產(chǎn)生及痛覺過敏。

與健康人相比，非糜爛性反流病患者食管黏膜屏障功能存在障礙，仆平等[34]研究證實胃食管反流病患者CGRP血液水平明顯高于健康人群，CGRP血液表濃度是隨反流癥狀嚴重程度增加而升高，其參與胃食管反流病病理過程，可能是與內(nèi)臟高敏性相關，當食管受到相關刺激時，可引起CGRP等神經(jīng)活性肽類釋放，作用其相應神經(jīng)支配區(qū)域，引發(fā)一系列的炎癥介質(zhì)釋放，引起相應的神經(jīng)源性的炎癥反應，通過改變局部微環(huán)境，導致食管痛覺過敏，即所謂食管高敏性[35]。杜秀云等[29]在臨床試驗中通過與健康者對比發(fā)現(xiàn)，非糜爛性反流病患者食管黏膜CGRP及炎癥因子的含量明顯增高，這一現(xiàn)象可能是與胃酸反流引起的炎癥反應及食管敏感性增加相關。彭艷林等[36]同樣證實CGRP高表達是參與反流性食管發(fā)病的機制之一。在非糜爛性反流病患者中，酸敏感性受體和神經(jīng)、食管上皮黏膜障礙以及黏膜炎癥在食管疼痛和高敏感性的發(fā)病機制中相互重疊并且相互影響，酸敏感的激活受體可引起CGRP等神經(jīng)肽類物質(zhì)釋放，導致神經(jīng)源性炎癥及食管疼痛，盡管未發(fā)現(xiàn)直接損傷食管黏膜證據(jù)，但這一情況仍比較突出[37]，因此，降鈣素基因相關肽參與非糜爛性反流病發(fā)病，更多與食管內(nèi)臟高敏性相關，這提示對于非糜爛性反流病治療，可將降鈣素基因相關肽作為重要靶點，尤其對于難治性胃食管反流病治療有重要意義。

2.7 膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）

膽囊收縮素（CCK）主要由小腸黏膜中CCK細胞或者I細胞分泌的一種肽類激素，廣泛分布于人體內(nèi)，具有多種生物學效能，主要生理功能是促進胰液分泌和膽囊收縮、抑制胃排空、調(diào)節(jié)腸運動、促胰腺的外分泌和食管下括約肌收縮等。

食管下括約肌（LES）功能紊亂在胃食管反流病發(fā)病中有密切關聯(lián)，有研究顯示CCK對食管下括約肌作用的可能機制是胃機械性刺激感受器和迷走神經(jīng)傳入纖維中CCK受體的啟動，進而影響食管抗反流屏障[38]。食管下括約?。↙ES）功能類似“閥門”起到的作用，當“閥門”保持正常功能狀態(tài)下可防止異常反流，但又不妨礙嘔吐胃內(nèi)容物發(fā)生以及胃內(nèi)氣體排出等保護性排異反射，其具體機制比較復雜，CCK作為胃腸激素，可降低食管下括約?。↙ES）壓力，導致胃食管反流癥狀發(fā)生[39]。膽囊收縮素作為迷走神經(jīng)傳入物的激活劑，可由載脂蛋白A-IV刺激而釋放，Van Boxel等[40]在實驗中通過給胃食管反流病患者和健康者十二指腸脂質(zhì)灌注，檢測載脂蛋白A-IV和CCK血漿和黏膜水平與脂質(zhì)吸收相關基因轉(zhuǎn)錄水平，結(jié)果顯示胃食管反流病患者十二指腸脂質(zhì)誘導的載脂蛋白A-IV和CCK釋放過多，因此推測，由此導致的十二指腸迷走神經(jīng)傳入物激活增強可能是中樞性致敏的基礎，并且對胃食管反流事件感應增加。

2.8 胃泌素（gastrin，GAS）

胃泌素（GAS）主要由位于胃竇及十二指腸黏膜內(nèi)的G細胞和位于胰島的D細胞分泌，廣泛存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和延髓的迷走神經(jīng)背核中也檢測到GAS的存在。GAS主要作用是促進分泌胃蛋白酶原、胃酸和內(nèi)因子，增加胃黏膜的血流供應，保證胃黏膜營養(yǎng)供給，對保護胃腸道黏膜起到極其重要的作用，并且可以廣泛地調(diào)節(jié)胃腸道運動。

李吉彥等[41]在動物實驗中采用不完全幽門結(jié)扎術(shù)聯(lián)合食管下括約肌切開術(shù)復制酸性反流性食管炎模型大鼠，檢測其血漿GAS、MTL水平明顯下降，證實GAS參與反流性食管炎發(fā)病過程。同樣楊璐等[42]在胃食管反流模型大鼠的血漿及胃竇組織中檢測到較低水平的胃泌素。胃泌素是刺激胃酸分泌的胃腸激素，在人體中是以多種異構(gòu)體的形式存在，而胃泌素17是其主要形式，目前認為胃泌素17（G-17）與胃食管反流病相關，可能是胃酸分泌與胃泌素17（G-17）之間存在某種負反饋機制相關，Di等[43]在具有典型癥狀糜爛性食管炎和巴雷特食管炎患者中檢測出比較低胃泌素17，驗證了這一結(jié)論。楊群芳等[44]在臨床試驗中通過檢測胃食管反流病患者胃泌素17血清水平，發(fā)現(xiàn)血清胃泌素17升高，并且胃食管反流病病情越嚴重，血清胃泌素17水平相應越高，因此分析原因可能是過多胃酸分泌刺激了食管黏膜，導致食管黏膜受損進而引起食管下括約肌功能障礙而發(fā)生反流事件。

3 結(jié)束語

綜上所述，多種腦腸肽都與胃食管反流病有密切聯(lián)系，其機制盡管各有不同，但它們對胃食管反流病的作用并不是完全獨立的，相互之間又有著極其精密及復雜的聯(lián)系。目前研究腦腸肽在胃食管反流病發(fā)病機制多體現(xiàn)在調(diào)節(jié)胃腸動力、內(nèi)臟高敏性等方面，它們之間或有協(xié)同或有拮抗，在胃食管反流病發(fā)病方面產(chǎn)生影響，但其具體機制有待進一步挖掘。胃食管反流病作為常見的消化系統(tǒng)疾病，有反復發(fā)作性、難治性等特點，未來針對治療胃食管反流病研究，將腦腸肽作為一個重要靶點，具有積極重要的意義。

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Study on the Pathogenesis of Gastroesophageal Reflux Disease Based on Brain Gut Peptide

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common disease of digestive system, and its pathogenesis is not completely clear. Modern research shows that brain intestinal peptide plays an important role in the pathogenesis of GERD. Various brain gut peptides affect the pathogenesis of GERD by regulating lower esophageal sphincter pressure, visceral hypersensitivity, gastrointestinal motility and other mechanisms. This article reviews the pathogenesis of 8 brain gut peptides related to gastroesophageal reflux disease, and analyzes the role of brain gut peptides in the current study of GERD mechanism, which may be of great significance to the treatment of GERD and provide a broader idea for the treatment of GERD in the future.

gastroesophageal reflux disease; brain gut peptide; gastrointestinal motility; lower esophageal sphincter

R571

A

1008-1151(2022)12-0114-05

2022-08-22

涂嚴平（1987－），男，湖南常德人，廣西中藥大學在讀碩士研究生，研究方向為脾胃病防治與研究。