張海利，劉麗麗，呂立麗，王志武，董桂蘭

（唐山市人民醫(yī)院放化療科，唐山 063000）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）占支氣管源性肺癌的15%～20%，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生廣泛擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，臨床治療難度大[1]。目前，對(duì)于廣泛期SCLC的二線及多線治療仍缺乏有效方案。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成制劑，在治療惡性腫瘤方面具有較好的療效[2-3]。近期研究[4-5]表明，阿帕替尼對(duì)SCLC具有較好的敏感性，但該藥物治療SCLC的最佳應(yīng)用模式尚未明確。因此，本研究通過(guò)對(duì)阿帕替尼單藥、聯(lián)合化療及維持治療等多治療模式進(jìn)行對(duì)比觀察，以明確阿帕替尼的最佳臨床應(yīng)用模式，同時(shí)篩選可用于阿帕替尼早期療效評(píng)價(jià)的相關(guān)腫瘤分子標(biāo)記物，以期為廣泛期SCLC的二線及多線治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取唐山市人民醫(yī)院2018年1月至2020年1月收治的SCLC患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌二線及以上鉑類耐藥患者；年齡18～75歲；至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶（螺旋CT檢查靶病灶的最長(zhǎng)徑≥10 mm）；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分（ECOG-PS）0～2分；主要器官功能正常；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；無(wú)相關(guān)治療禁忌證；患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常者；具有出血傾向（如活動(dòng)性消化道潰瘍、大便潛血++以上）或正在接受溶栓或抗凝治療者；具有影響口服藥物的多種因素（如無(wú)法吞咽、慢性腹瀉、腸梗阻及胃腸道切除術(shù)后等）者；懷孕或哺乳期婦女；具有明確的胃腸道出血顧慮者；6個(gè)月之內(nèi)有消化道出血病史者；尿常規(guī)提示尿蛋白≥++且24 h尿蛋白定量＞1.0 g者；有精神類藥物濫用史且無(wú)法戒除者或有精神障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：WLD2018001）。根據(jù)不同治療方法將150例患者分為多西紫杉醇組、阿帕替尼組及聯(lián)合組，各50例。三組患者的性別、年齡、病理類型及TNM分期構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 三組患者臨床資料比較［例（%）］

1.2 治療方法

多西紫杉醇組患者接受多西紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)方案化療，阿帕替尼組患者接受阿帕替尼治療，聯(lián)合組患者接受阿帕替尼聯(lián)合多西紫杉醇治療。

多西紫杉醇（批準(zhǔn)文號(hào)：X20010341，批號(hào)：170623AG）100 mg·m-2，D1，21 d為1個(gè)周期；甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103，批次：190827KF）500或750 mg qd po，D1～D14，21 d為1個(gè)周期。三組患者治療4～6周期后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤標(biāo)記物 分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取血清。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)胃泌素釋放肽前體（proGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、可溶性白介素2受體（SIL-2R）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)水平，檢測(cè)儀器為羅氏E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑（德國(guó)羅氏公司），檢測(cè)操作步驟均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明進(jìn)行。

1.3.2 癌因性疲乏程度及生存質(zhì)量 患者治療前后癌因性疲乏程度采用癌癥疲乏量表（CFS）[6]評(píng)價(jià)，包括軀體、情感、認(rèn)知方面3個(gè)維度，評(píng)分范圍0～60分，評(píng)分越高表示患者癌因性疲乏程度越嚴(yán)重。生存質(zhì)量采用腫瘤生存質(zhì)量調(diào)查表（QLQ-C30）[7]評(píng)價(jià)，包括個(gè)體的日常生活、生理、心理、癥狀指標(biāo)及社會(huì)關(guān)系等內(nèi)容，評(píng)分范圍0～100分，評(píng)分越高表示生存質(zhì)量越好。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照RECIST實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]，根據(jù)治療前后的CT影像結(jié)果進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：治療后血清腫瘤指標(biāo)恢復(fù)正常，CT檢查結(jié)果腫瘤病灶消失，維持時(shí)間＞4周；部分緩解（PR）：血清腫瘤指標(biāo)明顯改善，CT檢查結(jié)果腫瘤病灶縮小≥50%，維持時(shí)間＞4周；穩(wěn)定（SD）：治療后CT檢查結(jié)果腫瘤病灶縮小或增大不超過(guò)25%，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：治療后CT檢查結(jié)果腫瘤病灶增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，血清標(biāo)記物、生存質(zhì)量評(píng)分、生存時(shí)間等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用U檢驗(yàn)；疾病控制率及不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以例或率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后血清標(biāo)記物表達(dá)水平情況

治療前，三組患者血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，三組血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平均較治療前降低（P均＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平均低于多西紫杉醇組與阿帕替尼組（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后血清標(biāo)記物表達(dá)水平比較（±s）

表2 三組患者治療前后血清標(biāo)記物表達(dá)水平比較（±s）

與同組治療前比較aP＜0.05，與多西紫杉醇組、阿帕替尼組治療后比較bP＜0.05。

?

2.2 三組患者治療前后癌因性疲乏程度及生存質(zhì)量評(píng)分情況

治療前，三組患者QLQ-C30評(píng)分、CFS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，三組患者QLQ-C30評(píng)分升高，CFS評(píng)分降低（P均＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后QLQ-C30評(píng)分高于多西紫杉醇組與阿帕替尼組，CFS評(píng)分低于多西紫杉醇組與阿帕替尼組（P均＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后癌因性疲乏程度及生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）

表3 三組患者治療前后癌因性疲乏程度及生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）

與同組治療前比較aP＜0.05，與多西紫杉醇組、阿帕替尼組治療后比較bP＜0.05。

?

2.3 三組患者疾病控制情況

三組患者病情控制率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.007，P=0.011），聯(lián)合組疾病控制率高于多西紫杉醇組與阿帕替尼組（P均＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組患者疾病控制情況比較［例（%）］

2.4 三組患者臨床不良反應(yīng)情況

三組患者術(shù)后臨床惡心嘔吐、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 三組患者臨床不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.5 三組患者生存情況

聯(lián)合組患者總生存時(shí)間（OS）及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）均長(zhǎng)于多西紫杉醇組與阿帕替尼組（P均＜0.05）；多西紫杉醇組與阿帕替尼組患者的OS及PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表6、圖1。

圖1 三組患者的生存曲線

表6 三組患者生存情況比較［M（P25，P75），月］

3 討論

由于SCLC的臨床癥狀不典型，病情進(jìn)展快、惡性程度高，臨床確診時(shí)往往已發(fā)生廣泛擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，此時(shí)已無(wú)法開展手術(shù)，對(duì)于此類患者，臨床通常采取放化療作為緩解患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存時(shí)間的重要手段[9]。目前，治療SCLC的一線藥物以依托泊苷、順鉑、卡鉑等為主，其中，依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，使損傷的DNA得到修復(fù)，降低了細(xì)胞毒作用，提高其抗腫瘤活性[10]。而順鉑或卡鉑是通過(guò)直接作用于患者細(xì)胞中的DNA抑制腫瘤細(xì)胞增殖[11]。但既往臨床研究證實(shí)，一線抗腫瘤藥物治療SCLC成功率較低，患者出現(xiàn)耐藥的概率較高[12]。因此，迫切尋找更安全、更有效的SCLC二線及多線治療藥物具有重要臨床意義，同時(shí)也是目前臨床急需解決的難題。

阿帕替尼是一種口服靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制VEGFR-2，阻斷其與VEGF結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，通過(guò)其抗血管生成活性，切斷腫瘤細(xì)胞組織營(yíng)養(yǎng)供給，從而起到抑制腫瘤的作用。同時(shí)，阿帕替尼對(duì)正常細(xì)胞及免疫細(xì)胞的影響小，這也大幅增加了其臨床應(yīng)用率[13]。多西紫杉醇即泰素帝，屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，其抗腫瘤機(jī)制是通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[14]。目前，阿帕替尼及多西紫杉醇均適用于一線抗腫瘤失敗后的補(bǔ)救治療方案[15-16]。本研究中，阿帕替尼及多西紫杉醇進(jìn)行單獨(dú)化療時(shí)，均取得一定效果。但阿帕替尼與多西紫杉醇聯(lián)合化療對(duì)疾病的控制效果優(yōu)于單獨(dú)用藥效果。其原因可能是阿帕替尼的抗血管生成活性及多西紫杉醇破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂雙重作用下，提高了對(duì)腫瘤的抑制作用，從而改善了患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。本研究結(jié)果中，阿帕替尼與多西紫杉醇聯(lián)合用藥治療后生存質(zhì)量及生存時(shí)間均優(yōu)于單獨(dú)用藥，同羅金海等[17]相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。胃泌素（GRP）是SCLC的新型腫瘤標(biāo)記物之一，對(duì)于高危SCLC患者具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，GRP主要分布于人體神經(jīng)系統(tǒng)及肺部鄰近細(xì)胞，通過(guò)自分泌在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用，由于GRP在血液中穩(wěn)定性差，因此，臨床上通常通過(guò)檢測(cè)proGRP用于SCLC的診斷及病情監(jiān)測(cè)[18]。NSE為SCLC特異性標(biāo)記物，臨床主要用于進(jìn)展性肺癌的預(yù)測(cè)和診斷[19]。SIL-2R是主要存在于血清及尿液中的一種復(fù)合性免疫抑制蛋白，可中和活化T細(xì)胞周圍的白細(xì)胞介素-2（IL-2），減弱機(jī)體的內(nèi)分泌效應(yīng)，抑制活化的T細(xì)胞的克隆化擴(kuò)增。胡其艷等[20]研究證實(shí)，SIL-2R在肺癌患者血清及肺癌組織中均呈現(xiàn)高表達(dá)，認(rèn)為其為肺癌增殖活性的標(biāo)記物，與肺癌病情程度密切相關(guān)。VEGF是特異性較強(qiáng)的促腫瘤血管生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及新生血管形成等多種效應(yīng)，其濃度與腫瘤血管計(jì)數(shù)具有密切關(guān)系，被認(rèn)為是重要的腫瘤標(biāo)記物之一[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清proGRP、NSE、SIL-2R及VEGF均降低且均低于多西紫杉醇組與阿帕替尼組。結(jié)果提示，阿帕替尼與多西紫杉醇聯(lián)合用藥可下調(diào)SCLC患者血清相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的表達(dá)水平，其機(jī)制可能與阿帕替尼及多西紫杉醇抑制腫瘤血管生成活性及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西紫杉醇可有效降低SCLC患者血清proGRP、NSE、SIL-2R及VEGF等表達(dá)水平，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，臨床療效滿意，在一線抗腫瘤治療失敗及鉑類耐藥的SCLC患者的臨床治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值。